肺腺癌驱动基因中EGFR突变在中国人群中的发生率高达50%以上，被称为是“上帝送给中国人的礼物”。与经典EGFR 突变相比，EGFR ex20ins突变的死亡风险增加了 75%，仅 8% 实现了 5 年生存【1】，这类人群的治疗选择是临床专家关心的热点与难点。
作为欧洲肿瘤届最为盛大的多学科会议，今年的ESMO大会于2022年9月9-13日在法国巴黎以线上线下结合形式举行。让我们一起来看一下ESMO大会带来了哪些EGFR ex20ins相关进展吧。
非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的 EGFR ex20ins：TP53 突变状态的影响和免疫检查点阻断 (ICB) 的价值【2】
研究背景
EGFR ex20ins大约占EGFR 突变的4%，并显示出对一到三代 EGFR TKI疗效不佳。针对EGFR ex20ins突变的新药研究日益增多，然而关于免疫检查点阻断 (ICB) 在该人群中的影响知之甚少，特别是在TP53共突变的情况下。
研究方法
分析EGFR ex20ins患者中发生共突变及其对全身治疗疗效的影响，重点关注ICB 对有或无 TP53 突变患者的总生存期 (OS) 的影响。使用下一代测序 (NGS) 评估共突变状态。 TP53 突变进一步分为截断（truncating）与非截断（non-truncating）突变。
研究结果
分析了 2014-2020 年期间 159 名 EGFR ex20ins的晚期 NSCLC 患者的真实世界数据 (RWD)。
TP53是最常见的共突变，发生在69 名 (43.6%)患者中。
TP53 野生型患者的 OS 长于TP53突变型，分别为20个月对比12个月（p=0.092）。
没有观察到TP53 突变亚型之间的 OS 差异（p=0.412）。
共66 名患者在任意线接受了ICB治疗，OS 趋于更长，分别为22个月对比10个月 (p=0.018)。
在TP53 共突变的患者中，接受ICB治疗的患者 (n=33) 比未接受ICB治疗的患者的 OS更长，16个月对比8个月，（p=0.048）。中位随访时间较长（4.1 年）可能是部分无统计学差异的原因。
研究结论
无论亚型如何，TP53 共突变似乎是EGFR ex20ins的 NSCLC患者的强不良预后因素。 然而这些患者似乎从ICB治疗中受益，尤其是在初始治疗时使用。
Mobocertinib *在 EGFR ex20ins 转移性 NSCLC (mNSCLC) 中的 I/II 期研究：铂类经治队列 (PPP) 的更新结果【3】
*该产品尚未获得NMPA批准
研究背景
Mobocertinib (TAK-788) 是一种选择性靶向表皮生长因子受体基因EGFR ex20ins 非小细胞肺癌 (NSCLC) 的口服酪氨酸激酶抑制剂。 在一项 1/2 期试验中，mobocertinib 在 PPP 与 EGFR ex20ins mNSCLC 中表现出临床活性（2020 年 11 月 1 日数据截止；Zhou, JAMA Oncol. 2021;7(12):e214761）。
研究方法
这项由 3 部分组成的开放标签研究 (NCT02716116) 由剂量递增和剂量扩展队列以及延展队列 (EXCLAIM) 组成。 主要终点是每个独立审查委员会 (IRC) 确认的客观缓解率 (cORR; RECIST v1.1)。 本次更新了 PPP 队列的最新疗效和安全性数据。
研究结果
截至2021 年 11 月 1 日，在最后一次患者入组后约 24 个月（中位随访时间：25.8 个月）PPP 队列 (n=114) 中，cORR 为 28%，中位 DOR 为 15.8 个月。IRC评估的中位 PFS 为 7.3 个月（IRC），中位OS为20.2个月。
最常见的EGFR ex20ins类型是ASV(25例)，SVD(13例)，NPH（9例）。70例为近环插入（767-772），24例为远端插入（773-775）。
最常见的 TRAE 是腹泻 (92%)、皮疹 (46%)、甲沟炎 (38%)、食欲下降 (37%)、恶心 (34%)、呕吐 (32%) 和皮肤干燥 (31%) 在≥10% 的患者中观察到的唯一≥3 级 TRAE 是腹泻 (23%)
研究结论
在 1/2 期试验的 2 年多随访结果支持 mobocertinib 给铂类治疗后的 EGFR ex20 ins mNSCLC 患者带来了疗效获益和可控的安全性。 mobocertinib 的安全性与之前的报告/数据截止值保持一致。
全球扩大准入项目 (EAP) ：接受 Mobocertinib 的 EGFR 外显子 20 插入 (EGFR ex20ins) 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的实际治疗持续时间【4】
研究背景
Mobocertinib 已在美国（2021 年 9 月）和英国（2022 年 3 月）分别被批准用于铂类化疗进展和经治的EGFR ex20ins 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（aNSCLC）患者。 本报告描述了 mobocertinib 在铂类进展后 EGFR ex20ins非小细胞肺癌患者中的真实治疗持续时间，这些患者参加了全球 EAP，该 EAP 为医疗需求未得到满足的患者提供了使用 mobocertinib 的途径。
研究方法
在筛选时收集人口统计数据，根据 mobocertinib 的发货订单估计治疗开始/停止日期。
最后一次发货后 120 天内没有重新订购，医生报告或假设停止治疗。
未停止治疗的患者在数据提取之日进行审查。使用 Kaplan-Meier 分析估计治疗终止时间 (TTD) 和在 6 个月和 12 个月时继续治疗的情况。
研究结果
在 2020 年 6 月至 2022年 5月期间，对982名EGFR ex20ins mNSCLC 患者进行了真实世界治疗持续评估，大多数患者来自欧洲（44.5%）或亚太地区（39.53%）。
中位 TTD 为 4.73 个月，在 6 个月和 12 个月时继续治疗的概率分别为 40% 和 30%。
在既往经过1L治疗的患者 (n=353) 中，中位 TTD为 4.86个月，在既往经过≥2 L 的患者 (n=440) 中，中位 TTD 为 4.73 个月。
在 389名 > 2 次 mobocertinib (49.05%) 订购的患者中，中位 TTD为 10.18个月，在 6 个月和 12 个月继续治疗的概率分别为 69% 和 44%
本研究的局限性是没有对照组，且估计主要基于药物订购情况。
研究结论
在 EAP项目中，EGFR ex20ins 非小细胞肺癌的铂类后患者继续使用 mobocertinib 4.7 个月。 超过一半的患者接受了 ≥2 次 mobocertinib 治疗，预计 TTD 延长 10 个月，表明有临床获益（即缓解或疾病稳定）。 Mobocertinib 在真实世界环境中取得了一定的疗效。
日本晚期非小细胞肺癌 (aNSCLC) 表皮生长因子受体 (EGFR) 外显子 20 插入突变 (E20i) 患者使用Amivantamab与真实世界 (RW) 治疗的比较【5】
研究背景
在单臂 CHRYSALIS 研究中EGFR-MET 双特异性抗体 amivantamab 在 EGFR外显子 20 插入突变 (E20i) aNSCLC 患者 (pts) 中显示出持久疗效。 在此进行了一项间接比较研究，以评估amivantamab与全身性治疗的对比。从 2013 年开始使用肺癌基因组筛查平台 (LC-SCRUM-Asia) 与超过 16,000 名 NSCLC 患者在日本的 RW 实践中探讨了amivantamab与多西他赛 (DOC)、EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 或免疫治疗 (IO) 的比较。
研究方法
通过CHRYSALIS标准从 LC-SCRUM-Asia 中选择外部对照 (External control ,EC) pts。
在 EC pts 铂类化疗后首次使用 DOC、TKI 或 IO 与 CHRYSALIS 中的amivantamab进行了比较。 加权 Cox 比例风险回归模型用于比较无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。Cochran Mantel-Haenszel 卡方检验用于客观缓解率 (ORR)。
研究结果
2015 年 3 月至 2020 年 9 月期间，在 LC-SCRUM-Asia 中通过靶向下一代测序对 8,322 名 NSCLC 患者进行了登记和分析。在 148 名患者（2%）中检测到 EGFR E20i。最常见的 EGFR E20i 亚型是 A767_V769dupASV(28%)，其次是 S768_D770dupSVD (14%)。在 148 名 EGFR E20i 患者中，94 名患者被选为 EC患者。
与 EC 患者 (n=67) 中的 DOC 相比，amivantamab治疗的患者 (n=115) 改善了PFS (HR: 0.81 [95%CI: 0.57-1.16]; 中位数: 6.7 vs 6.2 个月) 和 OS ( HR：0.67 [0.43-1.04]，19.9 vs 16.6 个月）和ORR（41.7% vs 26.0%，p=0.012）。
与 EC 患者 (n=45) 中其他TKI治疗相比，amivantamab治疗的患者改善了PFS（HR：0.39 [0.26-0.59]、6.7 与 2.8 个月）、 OS（HR：0.43 [0.26-0.71]、19.9 与10.4 个月）和ORR（41.7% 对 11.5%，p<0.001）。与 EC 患者中 IO治疗 (n=59) 相比，amivantamab治疗的患者 PFS (HR: 0.44 [0.30-0.66], 6.7 vs 3.5 个月) 、OS (HR: 0.63 [0.41-0.99], 19.9 vs 14.6 个月）和ORR（41.7% 对 8.3%，p<0.001）也有所改善。
研究结论
与 DOC、TKI 和 IO 相比，Amivantamab 治疗的患者具有更好的临床获益。EGFR E20i aNSCLC pts 铂类化疗后，amivantamab可作为标准疗法。
日本晚期非小细胞肺癌 (aNSCLC) 表皮生长因子受体 (EGFR) 外显子 20 插入突变 (E20i) 患者使用Amivantamab与真实世界 (RW) 治疗的比较【6】
研究背景
一项间接比较研究，评估amivantamab与全身性治疗的对比。为上一篇研究的不同队列。
研究方法
本外部对照 (External control) 患者(pts)包括铂类化疗后各线治疗(line of therapy, LOT)。
研究结果
确定了 115 名 CHRYSALIS 和 94 名 EC pts。 在 309 个 LOT 中，EC pts接受了多西他赛 (22.0%)、免疫 (21.7%) 和 EGFR TKI (19.1%)。
与 EC 患者相比，接受 amivantamab 治疗改善了PFS（HR [95% CI]：0.59 [0.45-0.78]；中位 PFS：6.7 对 4.7 个月）、TTNT[time to next therapy]（HR：0.39 [0.29-0.53]； 中位 TTNT：12.2 对 5.1 个月）和OS（HR：0.59 [0.40-0.88]；中位 OS：19.9 对 14.1 个月），以及ORR（41.7% 对 14.1%，p<0.001）。 与 EC 患者相比，对amivantamab治疗的亚洲患者 (n=61) 的分析显示出相似的临床获益。
研究结论
在日本的 plt 化疗后人群中，与RW 治疗相比，接受 Amivantamab 治疗的患者 PFS、TTNT 和 OS 均延长，ORR升高。反映了非小细胞肺癌 E20i 患者 plt 化疗后Amivantamab的获益。虽然没有探索 E20i 变体的影响，但在事后分析中检查了特定疗法的首次使用。
Sunvozertinib 用于 EGFR 外显子 20 插入突变的 NSCLC 患者：WU-KONG6 的初步分析，第一个关键研究【7】
研究背景
Sunvozertinib (DZD9008) 是一种选择性、不可逆 EGFR 抑制剂。 几项关键研究正在进行中，用于 EGFR ex20ins的 NSCLC 的二线和一线治疗。本次报告了 WU-KONG6 (CTR20211009) 的初步结果，这是首个将 sunvozertinib 作为含铂化疗后≥ 2 线治疗的关键研究。
研究方法
WU-KONG6是一项在中国进行的2期、多中心关键研究，针对EGFR ex20ins在铂类化疗期间或之后出现进展的晚期NSCLC患者。主要终点是独立审查 (BICR)的ORR。患者接受300 mg qd sunvozertinib，直至达到停药标准。来自正在进行的 WU-KONG1 和 WU-KONG2 研究的数据与 WU-KONG6 合并用于安全性分析。
研究结果
2021年7月19日至2022年5月6日期间，共有 97 名中国患者入组，纳入全分析集 (FAS)。 截至2022 年 7 月 31 日，BICR 评估确认的 ORR (cORR) 为 59.8% (58/97)。 在基线脑转移患者中，cORR 为 48.5% (16/33)。 中位 DoR 不成熟。在 30 种不同的突变亚型中观察到抗肿瘤效应。
在 277 名患者的安全性分析中，导致永久停用 sunvozertinib 的不良事件 (AE) 为 6.1%。 约 19.5% 的患者因 AE 需要减少剂量，其中血肌酸磷酸激酶升高是最常见的原因（4.7%），其次是3级腹泻（4.0%）。
研究结论
研究结果证实了sunvozertinib 的疗效，且安全性与之前报道的结果一致。一项具有相同研究设计的全球多中心关键研究（NCT03974022）正在亚洲、欧洲、澳大利亚和美国进行。
参考文献
【1】 Bazhenova L, Minchom A, Viteri S, Bauml JM, Ou SI, Gadgeel SM, Trigo JM, Backenroth D, Li T, Londhe A, Mahadevia P, Girard N. Comparative clinical outcomes for patients with advanced NSCLC harboring EGFR exon 20 insertion mutations and common EGFR mutations. Lung Cancer. 2021 Dec;162:154-161. doi: 10.1016/j.lungcan.2021.10.020. Epub 2021 Nov 6. PMID: 34818606.
【2】991P - EGFR exon 20 insertions in non-small cell lung cancer (NSCLC): Impact of TP53 mutation status and value of immune-checkpoint blockade (ICB).
【3】988P - Phase 1/2 study of mobocertinib in EGFR exon 20 insertion (ex20ins)+ metastatic NSCLC (mNSCLC): Updated results from platinum-pretreated patients (PPP)
【4】1111P - Real-world Treatment Duration in Patients with Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) With EGFR Exon20 Insertion (EGFRex20ins) Mutations Receiving Mobocertinib Through the Global Expanded Access Program (EAP)
【5】1115P - Amivantamab vs real-world (RW) therapies for advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) with epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutation (E20i) in Japan
【6】1109P - Amivantamab vs real-world (RW) therapy in Japanese patients with advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) epidermal growth factor receptor (EGFR) exon-20 insertion mutation (E20i)
【7】987P - Sunvozertinib for NSCLC patients with EGFR exon 20 insertion mutations: Preliminary analysis of WU-KONG6, the first pivotal study
仅供医疗卫生专业人士参考
审批编码：VV-MEDMAT-75161
审批时间：2022年10月
排版编辑：肿瘤资讯-Krystal
苏公网安备32059002004080号
