以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂已深刻改变了肿瘤的治疗模式。如何进一步提高免疫治疗的疗效以及克服免疫耐药是当前的研究热点。探索下一代免疫检查点或寻找与现有靶点的联合用药方案是重要的研究方向。本文介绍了肺癌领域下一代新兴的免疫疗法及正在探索的联合治疗策略。
肿瘤免疫循环示意图：1）肿瘤细胞抗原的释放；2）肿瘤抗原呈递；3）T 细胞的启动和激活；4）T 细胞向肿瘤的转运；5）T 细胞向肿瘤的浸润；6）T 细胞识别肿瘤细胞；7）杀死肿瘤细胞
肿瘤免疫治疗的耐药是宿主、肿瘤细胞和免疫微环境共同作用的结果。免疫耐药后的治疗方式需要综合评估患者的肿瘤情况及免疫状态，深层次分析耐药机制，从不同角度考虑耐药后治疗策略。联合治疗是延缓或逆转免疫耐药最重要也最有效的措施。
具有联合治疗潜力的新型疗法
TAM RTKs
巨噬细胞是机体抵御外来病原体的第一道防线，对病原体产生促炎反应并修复受损组织。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）能够表达抑制T细胞募集和活化的细胞因子和酶，从而增强对免疫检查点抑制剂的耐药性。
GAS6/TAM信号通路在多种肿瘤中的过量表达和活化，与肿瘤预后密切相关。该信号通路不仅在肿瘤细胞本身表达，在产生免疫抑制的肿瘤微环境中也起到重要作用。因此，构成该信号通路的上游配体GAS6和下游TAM受体酪氨酸激酶（RTKs，包括AXL、MER和TYRO3）均是极有潜力的下一代肿瘤新药开发靶点。GAS6 与其受体结合后，激活受体酪氨酸激酶活性，通过下游信号转导途径，在细胞增殖、存活、黏附、迁移、自噬、侵袭、血管生成、血小板聚集和 NK 细胞分化等方面发挥重要作用。
正在进行的靶向TAM RTKs的临床试验
COSMIC-021是一项多中心、非随机、开放标签的1/2期临床研究，扩增队列7旨在评估卡博替尼联合阿替利珠单抗用于既往接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的数据显示，该联合方案的客观缓解率（ORR）为19%，疾病控制率（DCR）为80%，中位无进展生存期（PFS）达到4.5个月，中位总生存期（OS）为13.8个月。安全性方面发生1例 5 级治疗相关不良事件（TRAE，肺炎 ）。一项3期CONTACT-01研究（NCT04471428）正在进行中，旨在评估卡博替尼+阿替利珠单抗对比多西他赛治疗经ICI和含铂化疗进展患者的疗效和安全性。
联合方案肿瘤自基线最佳百分比变化情况
BGBC008是一项II期、两阶段研究，评估了选择性AXL激酶抑制剂Bemcentinib（200 mg/d）联合帕博利珠单抗（200 mg/q3wk）（B+P）用于经治IV期NSCLC的疗效和安全性。该研究包含3个队列，分别为队列A（患者对一线化疗难治）、队列B（在一线治疗中已接受过一种单药检查点抑制剂治疗的患者）、队列C（在一线治疗中已接受检查点抑制剂和化疗联合治疗的患者）。队列B第一阶段包括12例可评估复合AXL（cAXL）的患者（cAXL是一种专有AXL免疫组织化学生物标志物）。初步结果显示，12例患者中，有7例cAXL呈阳性，其中6例报告了临床获益。cAXL阳性患者的中位PFS是cAXL阴性患者的2.5倍（4.73个月 vs 1.87个月）。
BGBC008研究队列B疗效数据
MRTX-500探索了纳武利尤单抗联合Sitravatinib（一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂）用于既往ICIs治疗进展的非鳞状NSCLC患者的疗效。结果显示，联合治疗的ORR为18%，包括2例完全缓解（CR），10例部分缓解（PR），DCR为78%，中位缓解持续时间（DoR）为12.8个月，中位OS 为14.9个月，中位PFS 为5.7个月，进一步验证了免疫联合抗血管治疗模式的疗效获益。一项SAPPHIRE研究（NCT03906071）正在评估纳武利尤单抗联合Sitravatinib对比多西他赛治疗经ICI和含铂化疗进展患者的疗效和安全性。
MRTX-500研究疗效数据
II期Lung-MAP S1800A研究探索了帕博利珠单抗联合雷莫西尤单抗对比标准治疗用于免疫治疗后进展的NSCLC的疗效及安全性，接受免疫治疗超过84天才出现疾病进展被定义为“获得性耐药”。结果显示，联合方案显著延长中位OS至14.5个月，而标准治疗组为11.6个月，联合治疗组死亡风险降低31%。
Lung-MAP S1800A研究OS数据
一项Ib期/II期的临床试验（NCT02501096）纳入了21例晚期NSCLC患者，接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗，其中14%为初治、33%接受过一线治疗、48%接受过二线治疗、5%接受过三线及以上治疗，总体ORR为33.3%，中位PFS为5.9个月，且安全性可控。基于此，该方案在晚期NSCLC中开启了III期临床试验，LEAP-007是一项评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比帕博利珠单抗一线治疗NSCLC的III期、双盲、随机对照研究。2021年ESMO免疫肿瘤学大会公布的研究结果显示，OS结果为阴性, 提示帕博利珠单抗联合仑伐替尼在一线使用应慎重。
LEAP-007研究结果
目前对免疫治疗的获得性耐药机制尚未明晰，免疫抑制性肿瘤微环境（TME）可能是导致
获得性耐药的一个因素。TAM受体信号可以增加TME中的免疫抑制因子，靶向TAM受体可以进一步刺激抗肿瘤免疫反应，几种TAM抑制剂的初步研究结果，包括Sitravatinib和卡博替尼，已在免疫治疗期间或之后疾病进展的患者中显示出治疗前景。
LAG-3
在新一代免疫检查点中，淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）已成为癌症治疗中最有前景和潜力的靶点之一。LAG-3与PD-1在促进癌细胞免疫逃逸方面表现出显著的协同作用，LAG-3抑制剂relatlimab联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗已被批准用于黑色素瘤。
2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会发布了II期NEOpredict-Lung研究结果，在可切除NSCLC患者中评估了术前使用relatlimab+纳武利尤单抗或纳武利尤单抗的疗效和安全性。结果显示，纳武利尤单抗单药组及纳武利尤单抗联合relatlimab组的所有患者均在首次用药后43天内实施手术，新辅助治疗没有导致手术延迟。在经过5.68个月的中位随访后，次要终点数据也显示单药组和联合治疗组都获得较好的疗效结果，包括ORR（分别为10% vs 27%）、完全或主要病理缓解率（27% vs 30%）、12个月无病生存率（92% vs 91%）、12个月OS率（92% vs 100%）和R0切除率（100% vs 97%）。未来将进一步开展生物标志物研究，以筛选最有可能从LAG-3/PD-1双重抑制中获益的患者群体。
NEOpredict-Lung研究疗效数据
IMP321是一种可溶性的LAG-3大分子抗癌化合物，TACTI-002研究在晚期NSCLC和头颈鳞癌患者中评估了IMP321联合帕博利珠单抗的疗效。该研究分为三部分：A部分（一线治疗晚期NSCLC患者）；B部分（二线治疗既往PD-1耐药的NSCLC患者）；C部分（二线治疗既往未接受过免疫治疗的晚期头颈鳞癌患者）。2022年ASCO年会上公布的A部分（n=114）的研究结果显示，基于iRECIST标准评估的ORR为38.6%，中位PFS为6.9个月。与历史对照KEYNOTE-042相比，IMP321联合帕博利珠单抗显示出理想的有效性和可接受的安全性，治疗应答深度且持久，值得进一步进行临床试验。
正在进行探索的LAG-3抑制剂
腺苷
腺苷就是肿瘤微环境中产生肿瘤免疫抑制的重要物质之一，其通过与A2a受体的结合抑制免疫细胞的免疫活性，从而使肿瘤细胞产生免疫逃逸。研究人员开发出了腺苷介导了多个靶点的免疫耐药，研究人员基于此开发出了A2aR拮抗剂、CD39抑制剂、CD73抑制剂等相关药物。
腺苷的作用机制及相关药物
Oleclumab是一款CD73单克隆抗体，其与CD73结合并抑制免疫抑制性腺苷产生。COAST是一项全球范围II期临床研究，旨在评估度伐利尤单抗单药或联合oleclumab或抗NKG2A单抗monalizumab作为巩固疗法的疗效和安全性。2021年ESMO年会上公布的研究结果显示，度伐利尤单抗联合oleclumab对比度伐利尤单抗单药疗效几乎翻倍（30.0% vs 17.9%）。
2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的II期NeoCOAST临床试验结果显示，相比新辅助度伐利尤单抗单药方案，度伐利尤单抗+oleclumab、度伐利尤单抗+monalizumab或度伐利尤单抗+damvatirsen用于可切除早期NSCLC的新辅助治疗，均可获得主要病理缓解率（MPR）的改善。
II期NeoCOAST-2研究正在进行中，旨在评估度伐利尤单抗+oleclumab+化疗对比度伐利尤单抗+monalizumab+化疗在早期NSCLC新辅助治疗中的安全性和有效性。
双特异性抗体
双特异性抗体是一个结构多样化的抗体家族，可识别两个表位或抗原。目前大多数双特异性抗体是双特异性 T 细胞衔接器 （BiTE），BiTE旨在重定向和激活表达 CD3 的细胞毒性 T 细胞，从而近距离杀伤恶性肿瘤细胞。
Tarlatamab是一种半衰期延长的双特异性T细胞衔接器，可与DLL3和CD3结合，导致T细胞介导的肿瘤溶解。Tarlatamab治疗小细胞肺癌（SCLC）的I期剂量探索研究显示出初步的疗效证据，且具有可接受的安全性。2022 世界肺癌大会（WCLC）上更新的数据显示，在中位前期治疗数为2的102例SCLC患者中，确认ORR的达23%，DCR为52%。37%的患者肿瘤缩小超过30%，中位DOR为13.0个月，中位OS为13.2个月。
IMC-F106C是一种通过ImmTAX平台开发，靶向PRAME抗原的双特异性蛋白。2022 ESMO会议上公布了IMC-F106C在多个实体肿瘤（包括乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和小细胞肺癌）中的1期临床数据。研究显示IMC-F106C双特异性蛋白在多种实体瘤上展现良好的耐受性，并具有持续的疗效。
IMC-F106C在实体肿瘤中的疗效数据
此外，针对实体瘤的新型细胞免疫疗法正在积极的尝试，个性化肿瘤疫苗也有望成为新一代免疫治疗的突破点。
排版编辑：肿瘤资讯-Jane
Natasha Leighl.What’s next?Emerging next-generation immunotherapy in lung cancer.2022 ESMO.
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