本文整理自范云教授在第12届中国肿瘤学临床试验发展论坛做出的报告，以下是肿瘤资讯整理的内容。
免疫治疗与其他抗肿瘤药物一样，难以避免不了耐药的发生。免疫治疗耐药模式依据耐药机制的不同可分为原发性耐药（primary resistance）、适应性耐药（adaptive immune resistance）及获得性耐药（acquired resistance），与执业临床医生最典型的概念保持一致（表1）[1]。
表1 免疫治疗不同耐药机制的定义
尽管在肿瘤免疫治疗中观察到前所未有的持久应答率，但大多数患者并没有治疗中获益（原发性耐药性），一些应答者在一段时间后复发（获得性耐药）。几种常见的癌症类型表现出非常低的应答率（乳腺癌、前列腺癌和结肠癌），甚至在同一患者的不同肿瘤之间也发现了异质性反应（图1）。
图1 对免疫治疗的原发性、适应性和获得性耐药性的临床情况
A：患者的肿瘤对免疫治疗有抵抗力，抗肿瘤免疫未激活
B：患者的肿瘤对免疫治疗有耐药性；抗肿瘤免疫最初被激活，但被免疫检查点或其他适应性耐药性机制抑制
C：治疗开始前耐药肿瘤细胞已存在，免疫治疗筛选了耐药细胞系
D：患者在免疫治疗期间产生了耐药肿瘤细胞系，是真正的获得性耐药
第35届癌症免疫治疗学会年会（SITC 2020）上基于临床角度定义晚期肿瘤抗PD-(L)1治疗耐药。在治人群耐药分为原发性耐药和继发性耐药（表2）；停止治疗人群耐药分为原发性耐药、继发性耐药和后期进展（表3）。可以发现，SITC对治疗耐药的定义局限于抗PD-(L)1，但不限定瘤种[2]。
表2 晚期疾病环境中原发性和继发性耐药性的定义
表3 转移性疾病停止治疗后耐药性的定义
A.J. Schoenfeld等学者（2021）[3]提出了NSCLC免疫治疗中获得性耐药的临床定义。专家们采用了TKI耐药定义类似的方法，将对PD-(L)1抑制获得性耐药的标准分为几个部分：治疗类型、缓解深度、缓解持续时间和治疗的连续性（图2）。值得注意的是，与SITC免疫治疗耐药性定义不同，这一临床定义仅限于晚期NSCLC，且不同于SITC主要有（1）PD-(L)1抑制剂治疗后获得客观缓解、排除疾病稳定；（2）末次PD-(L)1抑制剂治疗后6个月内疾病进展；（3）无需对既往缓解后出现的进展进行影像扫描确认。
图2 免疫治疗获得性耐药定义
小结
目前免疫耐药的相关定义及分类仍没有统一标准，基于临床结局的耐药定义及分类方法可行性强，但缺乏精确性，不能指导后续新药研发。另外，免疫耐药的适用范围较局限，仅局限于ICIs治疗，并不适用于主流治疗方案（如ICIs联合化疗）。
不同免疫治疗方法（如ICIs, CAR-T），耐药机制不同，常见的免疫治疗耐药机制主要有①肿瘤内源性机制；②宿主相关机制；③肿瘤外源性机制。本报告将重点介绍最新的免疫耐药研究：
基于分子机理的抗PD-(L)1治疗耐药机制（图3）[4]，主要有免疫机制、代谢机制、 表观遗传学机制和微生物菌群等四种，其中免疫机制包括缺乏PD-L1表达、微环境缺乏T细胞浸润、免疫应答信号缺失、新抗原丢失、局部免疫抑制。
图3 抗PD治疗的耐药性机制
抗PD-（L）1耐药的免疫机制（图4）
图4 抗PD-（L）1耐药的免疫机制
微环境缺乏T细胞浸润（冷肿瘤）是免疫耐药的重点（图5）[5]，主要有低免疫源性、癌基因通路过度活化、异常趋化因子高表达、异常的血管形成、肿瘤相关成纤维细胞等5种情形。
图5 TME驱动的免疫抑制机制
T细胞缺乏是多种实体瘤极为常见的免疫表型，但缺乏造成T细胞浸润的机制是各式各样的。
免疫抑制细胞介导的耐药：
调节性T细胞（Treg）：直接抑制T细胞或通过分泌抑制因子抑制T细胞活性；
髓系来源抑制细胞（MDSC）：抑制T细胞活性，调控固有免疫应答抑制免疫应答；
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：以M2表型为主，重塑基质微环境，并诱导血管形成
肥大细胞
N2型中性粒细胞
抑制性树突状细胞
不同肿瘤浸润的免疫抑制细胞类型和数量存在较大差异。
免疫共抑制分子介导的免疫耐药
T细胞表面可表达多种免疫共抑制分子，主要有TIMS、LAG3、TIGIT、VISTA、BTLA、2B4等。
多种免抑制分子如LAG3/TIM3/VISTA均发现在免疫耐药后高表达，但是否驱动免疫耐药仍需临床验证。
可溶性免疫抑制因子与免疫耐药相关
肿瘤微环境中细胞因子和趋化因子，如TGF-β、CSF-1、CCL22。
肿瘤代谢物的释放，如色氨酸代谢产物、腺苷、IDO（indoleamine2, 3-dioxygenase 1）、CD73。
可溶性免疫抑制因子是一整套复杂的网络系统，单纯靶向一种因子可能无法逆转耐药。
免疫源性缺失介导的免疫耐药（图6）[6]，主要有新抗原的丢失、HLA/B2M的突变或表达下调、免疫蛋白媒体表达下降、PRC2引起的表观遗传学沉默和IFN-γ通路障碍等情形。
图6 免疫源性缺失的机制
肿瘤及免疫代谢异常与免疫治疗耐药（图7、8）[4]
图7 肿瘤细胞代谢异常
肿瘤细胞代谢异常：通过代谢重编程进行有氧糖酵解，进而利用营养剥夺、乏氧、酸性环境诱导及抑制性代谢产物的分泌诱导抑制性免疫微环境。
图8 T细胞代谢异常
T细胞代谢异常：T细胞异常的代谢重编程过程，可抑制T细胞共刺激分子的表达，T细胞活化以及γ-干扰素的产生；异常的脂肪酸代谢还会阻碍活化T细胞向记忆性T细胞的转化。
表观遗产与免疫治疗耐药（图9、10）[7,8]
图9 DNA甲基化相关程序对T细胞分化的影响
多种表观遗传学关键分子如组蛋白去乙酰化酶，组蛋白甲基转移酶，DNA甲基转移酶严格调控T细胞的活化、增值、分化等过程。
图10 EZH2在肿瘤微环境中免疫细胞生物学中的作用（TME）
比如组蛋白甲基转移酶E2H2可抑制T细胞浸润、抗原递呈等过程，阻断E2H2可从肿瘤免疫循环的多个步骤重塑免疫微环境，从而克服PD-1原发或继发耐药。
小结
免疫耐药机制探索碎片化，无法全面揭示免疫耐药的关键点；
如何区分驱动耐药机制和伴随耐药机制是目前的难点和挑战；
再活检率低和生物样本量有限阻碍了免疫耐药机制的研究和探索。
胸部肿瘤内科主任，主任医师，博导
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员 浙江省医学会肿瘤学分会常委
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会常委
[1] Padmanee Sharma et al. Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy[J]. Cell, 2017, 168(4) : 707-723.
[2] Harriet-M Kluger, Tawbi Hussein-A, Ascierto Maria-L, et al. Defining tumor resistance to PD-1 pathway blockade: recommendations from the first meeting of the SITC Immunotherapy Resistance Taskforce[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2020, 8(1): e398.
[3] Schoenfeld AJ, Antonia SJ, Awad MM, Felip E, Gainor J, Gettinger SN, Hodi FS, Johnson ML, Leighl NB, Lovly CM, Mok T, Perol M, Reck M, Solomon B, Soria JC, Tan DSW, Peters S, Hellmann MD. Clinical definition of acquired resistance to immunotherapy in patients with metastatic non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2021 Dec;32(12):1597-1607. doi: 10.1016/j.annonc.2021.08.2151. Epub 2021 Sep 3. PMID: 34487855.
[4] Vesely MD, Zhang T, Chen L. Resistance Mechanisms to Anti-PD Cancer Immunotherapy. Annu Rev Immunol. 2022 Apr 26;40:45-74. doi: 10.1146/annurev-immunol-070621-030155. PMID: 35471840.
[5] Zhang J, Huang D, Saw PE, Song E. Turning cold tumors hot: from molecular mechanisms to clinical applications. Trends Immunol. 2022 Jul;43(7):523-545. doi: 10.1016/j.it.2022.04.010. Epub 2022 May 25. PMID: 35624021.
[6] Jhunjhunwala S, Hammer C, Delamarre L. Antigen presentation in cancer: insights into tumour immunogenicity and immune evasion. Nat Rev Cancer. 2021 May;21(5):298-312. doi: 10.1038/s41568-021-00339-z. Epub 2021 Mar 9. PMID: 33750922.
[7] Topper MJ, Vaz M, Marrone KA, Brahmer JR, Baylin SB. The emerging role of epigenetic therapeutics in immuno-oncology. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Feb;17(2):75-90. doi: 10.1038/s41571-019-0266-5. Epub 2019 Sep 23. PMID: 31548600; PMCID: PMC7254932.
[8] Kim HJ, Cantor H, Cosmopoulos K. Overcoming Immune Checkpoint Blockade Resistance via EZH2 Inhibition. Trends Immunol. 2020 Oct;41(10):948-963. doi: 10.1016/j.it.2020.08.010. PMID: 32976740.
排版编辑：肿瘤资讯-橘杏
苏公网安备 32059002004080号
