目前，在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，免疫治疗已经贯穿其全程，逐渐从晚期治疗走入了早期，在局部晚期及早期NSCLC的新辅助治疗和辅助治疗中得到应用。不久前，在“精彩生存 肺癌双周谈”学术会议上，河南省肿瘤医院王慧娟教授报告了今年世界肺癌大会上报告的非小细胞肺癌免疫治疗进展，【肿瘤资讯】特别整理了其中精华内容，以飨读者。
免疫治疗在可切除NSCLC中的治疗进展
NADIM II：在免疫联合化疗对比化疗新辅助治疗可切除的IIIA和IIIB期NSCLC的临床研究NADIM II中，此前报告的主要终点pCR结果显示，免疫联合化疗显著改善了患者的病理学缓解率（pCR,36.8% vs. 6.9%,OR=7.88,95%CI 1.70-36.51,p=0.0068）,本次WCLC大会上则进一步报告了其次要终点无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）的结果。
在随访24个月后，免疫联合化疗新辅助治疗12个月和24个月的PFS率都较化疗有显著改善(12个月: 89.3%vs.60.7%, p=0.001; 24个月: 66.6%vs.42.3，p=0.12),OS率也同样获得显著改善(12个月：98.2% vs.82.1%, p=0.007; 24个月: 84.7%vs.63.4%, p=0.014）。提示免疫联合化疗应用于新辅助治疗不仅提高了pCR率，且该获益可以转化为患者的长期生存获益。
进一步观察发现，已经到达病理完全缓解的患者，无论接受免疫联合化疗还是单纯化疗，在PFS及OS上的获益都会更大，这也提示在后续设计新辅助治疗临床研究时，需着重考虑pCR指标的地位。
总结，该研究正式了免疫联合化疗在可切除的IIIA-IIIB期NSCLC新辅助治疗中的优效性，免疫联合化疗对比单纯化疗显著提高了患者的pCR率，显著提高了12个月和24个月时的PFS率和OS率，且安全性整体可耐受，3级或4级毒性中度增加。NADIM II研究仍然是首个以新辅助免疫治疗为基础的联合治疗在可切除IIIA-IIIB期NSCLC患者中显示出OS改善的临床研究。
IMpower010：这项研究探索了PD-L1单抗对比最佳支持治疗在术后辅助治疗PD-L1≥1% II-IIIA期NSCLC患者的疗效。该研究终点采取无病生存期（DFS）的分层统计检验，如果PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期人群DFS结果为阳性，则进一步判断所有随机化II-IIIA期人群的DFS结果，仍为阳性则进一步判断所有意向治疗（ITT）人群的DFS，最终则是ITT人群的OS。
前期报告中，针对PD-L1 TC≥1%的人群中观察到DFS获益显著，在所有随机化II-IIIA人群中也观察到DFS获益，而在ITT人群中截止随访32个月时也可观察到比较明显的获益，但OS数据尚不够成熟。既往研究数据显示对比最佳支持治疗，PD-L1单抗术后辅助治疗可显著改善PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期NSCLC患者的DFS。
今年WCLC上该研究报告了随访46个月后的中期OS分析，针对PD-L1 TC≥1%（II-IIIA期）患者，试验组5年生存率达到76.8%，对照组则为67.5%，观察到生存获益趋势，但数据仍未成熟。总体安全性则与既往分析结果一致，未观察到新的安全性信号。
此外，研究人进一步探索了PD-L1表达状态与EGFR状态对辅助治疗疗效的影响，结果显示PD-L1 TC＞50%的患者从辅助治疗中获益更大，该部分人群属治疗优势人群。
总结，IMpower010研究中，在抵达第一次OS中期分析时，在PD-L1 TC≥1%人群中观察到PD-L1单抗辅助治疗的OS获益趋势，但仍需持续随访以验证该结果。在所有随加化的II-IIIA期人群中，同样观察到OS获益，且经过13个月随访后未出现新的/预期外的安全性信号，安全性结果与既往结果一致，提示PD-L1单抗术后辅助治疗未增加患者不良反应。该研究后续将持续进行最终的DFS分析，进一步的OS分析，期待它的后续结果。
免疫治疗在局部晚期不可切除NSCLC中的治疗进展
PACIFIC：该研究为首个探索同步放化疗（cCRT）免疫巩固治疗的三期临床研究，最终结果发表于NEJM，该研究的发表改变了对于III期患者的诊疗模式。
DOLPHIN：一项值得关注的单中心、单臂、II期临床研究，探索了免疫联合放疗模式治疗不可切除的III期或术后复发的NSCLC患者的疗效与安全性，既往研究中可能考虑到免疫治疗联合放疗的安全性问题，对于入组患者限制为接受同步放化疗或序贯放化疗后未进展的患者。本研究则进行了放疗联合免疫治疗模式的探索。入选患者为不可切除或术后复发的NSCLC患者(ECOG PS 0~1),第二次筛选则要求患者PD-L1≥1%，研究主要终点为12个月PFS率，样本量为12个月PFS的阈值，大约为35例。
研究报告数据显示，中位随访18.7个月时，根据IRC评估的12个月PFS率超出预期，达到72.1%，客观缓解率（ORR）达到90.9%，疾病控制率（DCR）达到100%，数据惊艳。
而在安全性方面，3~4级不良事件发生率达到47.1%，其中因免疫治疗导致停药的比例达到17.6%，比例稍高。任何级别的治疗相关不良事件发生率为88.2%，没有5级不良事件，3~4级比例为11.8%。该研究作为首次报道免疫联合根治性放疗治疗PD-L1阳性不可切除、治疗评分良好的局部晚期NSCLC的研究，达到了12个月PFS率的主要终点，且远高于期望值，提示未来可在术后放疗中给予免疫治疗，但需注意安全性。目前国际上有非常多免疫联合放疗的临床研究，我院放疗科也有进行相关研究，通常会选择体力评分较高的患者，这或许将成为未来免疫联合放疗临床实践中的重要筛选标准。
免疫治疗在晚期NSCLC中的治疗进展
POSEIDON：一项探索免疫双药+双药化疗的四药联合方案对比免疫+双药化疗的三药联合方案对比单纯双药化疗一线治疗EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC患者的疗效与安全性的临床研究。既往数据中，四药组对比单纯化疗组观察到OS及PFS的获益，但三药组并未观察到对比化疗的明显获益趋势，PD-L1≥1%或PD-L1＜1%的分层同样对结果有影响。
今年WCLC上则报告了非鳞状细胞癌患者中STK11、KEAP1和KRAS突变对OS的影响。可评估突变的612例患者中，STK11突变率为14%，KEAP1突变率为6%，KRAS突变率为30%，从嘴中结果看来，出现STK11、KEAP1或KRAS突变的患者都观察到四药组更具优势的生存获益，提示这些突变对于免疫治疗是非劣势突变，提示可对于免疫治疗疗效不好的患者采取四药联合模式。
SAFFRON-103: 一项探索PD-1单抗联合Sitravatinib一线治疗PD-L1+、局部晚期或转移性NSCLC患者的安全性的开放标签、非随机、1b期临床研究。其中，Sitravatinib是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，可能有助于减少髓源性抑制细胞和调节性T细胞数量，促进抗肿瘤细胞毒性T细胞的扩增，增加M1/M2极化巨噬细胞比例。
在该研究的鳞癌亚组中，最终入选的24例患者的ORR达到30.4%，DCR达到78.3%，mPFS达到5.4个月，OS未到达。安全性方面，≥3级不良事件主要为高血压（16.7%）。
该研究提示在PD-L1≥1%的局部晚期或转移性肺鳞癌患者中，该治疗模式较为安全可耐受，且表现出较好的抗肿瘤活性，目前后续针对晚期患者的III期临床研究正在招募中。
而在非鳞癌亚组中，效果较鳞癌亚族更好，ORR达到57.1%，mPFS达到11.1个月，提示该治疗模式对于非鳞癌患者更好的疗效，后续针对晚期患者的III期临床研究同样正在招募中，期待随着样本数增大可以获得最终结果。
RATIONAL1 303：一项国际多中心、随机、开放标签III期临床研究，旨在评估PD-1单抗对比化疗在二线或三线治疗经含铂双药化疗治疗失败的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。
该研究最终分析结果显示，在ITT人群中，PD-1单抗组的mOS达到16.9个月，化疗组为11.9个月，PD-1单抗组的12个月和24个月OS率分别为62.1%和36.8%，作为二线治疗数据该研究值得期待，此外最终分析显示NOTCH1-4突变与PD-1单抗对OS与PFS的改善潜在相关性更高，为未来免疫治疗优势人群筛选提供了进一步探索的方向。
帕博利珠单抗汇总分析：
（包括Keynote-024，Keynote-042，Keynote-598，Keynote-189和Keynote-407）
该研究分析了免疫±化疗一线治疗35个周期后，疾病进展的晚期或转移性NSCLC，再次应用免疫治疗的汇总分析。该研究按照既往接受治疗方式分为免疫单药队列（1160例）与免疫联合化疗队列（763例），其中分别有223例及125例患者完全接受了35个周期的治疗，达到SD/PR/CR。
单药治疗队列中，223例完成治疗的患者中，123例出现PD，其中57例再次接受免疫单药治疗，ORR达到19.3%，DCR达到73.7%，mOS达27.5个月，6个月OS率达到85.1%，mPFS达到10.3个月，疗效非常好。
免疫联合化疗队列中，125例完成治疗的患者中，57例出现PD，14例再次接受免疫单药治疗，ORR为0%，DCR为50%，mPFS为7.7个月，mOS未到达，该数据提示免疫联合化疗组在接受了35个治疗周期后如出现进展，也可选择免疫单药作为可选方案，但仍需进一步临床探索以验证该结果。
未来对于接受治疗满2年患者出现疾病进展后的治疗模式，究竟应停药还是应继续治疗，选择如何的治疗模式仍需进一步探索，这也是临床上亟待解决的问题。
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