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【2022 ESMO】樊英教授：克服乳腺癌内分泌耐药，不同靶向药物该如何选择？

2022年09月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HR+乳腺癌患者约占总体乳腺癌患者的60%，内分泌治疗是其最主要的治疗方式。然而，内分泌治疗过程中患者不可避免会出现内分泌耐药，随着对乳腺癌内分泌治疗耐药机制探索的不断深入，内分泌治疗耐药患者不断迎来新型有效治疗选择。针对内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，不同靶向联合方案疗效与安全性差异也成为了临床研究关注热点。在近日举行的2022年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2022）上，中国医学科学院肿瘤医院樊英教授团队开展的一项关于HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗方案的meta分析研究成果入选壁报交流（大会摘要号：207P）。【肿瘤资讯】特邀樊英教授解读这项研究的最新发现。

樊英

主任医师、硕士生导师、医学博士

中国医学科学院肿瘤医院内科
2008-2009年英国Royal Marsden医院/ICR访问学者
中国医药教育协会临床科研创新发展专业委员会副主任委员秘书长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青委会副主委
北京乳腺病防止学会青年专委会副主任委员
中华肿瘤健康管理学院秘书长
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
CSCO青年专业委员会委员
《临床肿瘤学杂志》编委等

HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗中CDK4/6抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂、HDAC抑制剂联合治疗方案网络meta分析

研究背景：

目前HR+/HER2-晚期乳腺癌的内分泌治疗已经进入了靶向联合时代。在二线治疗中，新型靶向药物百花齐放，既往不同研究提示，诸如CDK4/6抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂以及HDAC抑制剂联合治疗方案均有助于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者恢复对内分泌治疗的敏感性。但由于这些靶向联合方案尚缺乏头对头比较研究，因此在HR+/HER2-晚期乳腺癌的二线治疗中该如何进行选择，也已经成为了广大临床医生的关注焦点。本项系统性评估以及网络meta分析研究旨在综合分析这些药物在HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗中为患者带来的临床获益及安全性差异。

研究方法：

本研究检索了2021年12月12日前Medline、Embase以及Cochrane数据库中的随机临床试验数据，比较了CDK4/6抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂或HDAC抑制剂联合治疗（依西美坦/氟维司群）对比安慰剂联合治疗的二线研究数据。患者纳入标准包括：

HR+/HER2-晚期乳腺癌；
当前治疗方案为二线治疗；
临床试验为CDK4/6抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂或HDAC抑制剂联合治疗对比安慰剂联合治疗（联合药物为依西美坦或氟维司群）；
临床试验为随机、对照试验。

研究使用优选概率排名曲线（SUCRA，较高值代表更有利）对治疗进行排名评估，分析数据涉及这些随机临床试验的无进展生存期（PFS）、总体缓解率（ORR）、总生存（OS）、临床获益率（CBR）、3-4级药物不良事件（ADEs）等。

研究结果：

本研究共筛选450篇文献，其中17项研究纳入最终分析，共涉及7439例受试者。网络meta分析的结果显示：

与安慰剂联合依西美坦/氟维司群相比，CDK4/6抑制剂联合氟维司群、mTOR抑制剂联合氟维司群、mTOR抑制剂联合依西美坦以及PI3K抑制剂联合氟维司群均显著改善了患者的PFS；而HDAC抑制剂联合依西美坦未表现出该疗效特征；
与安慰剂联合依西美坦/氟维司群相比，CDK4/6抑制剂联合氟维司群、mTOR抑制剂联合依西美坦、PI3K抑制剂联合氟维司群均显著改善了患者的ORR；而mTOR抑制剂联合氟维司群、HDAC抑制剂联合依西美坦未表现出该疗效特征。

表1：8种不同治疗方案的PFS（白色区域）和ORR（绿色区域）数据汇总分析，标红数据代表两种联合方案对比具有统计学显著差异

表1.jpg

基于SUCRA值评估不同治疗方案排名，分析结果显示：

PFS方面：mTOR抑制剂联合依西美坦方案为最优选联合治疗方案（SUCRA值为89.5%），CDK4/6抑制剂联合氟维司群次之（77.8%），而后是mTOR抑制剂联合氟维司群（77.6%）。
ORR方面：mTOR抑制剂联合依西美坦方案同样为最优选联合治疗方案（96.3%），而后是PI3K抑制剂联合氟维司群（84.7%）。

图1.jpg

图1：不同治疗方案SUCRA值排名（从左至右分别为PFS、ORR以及CBR的SUCRA值对比）

安全性方面，除了mTOR抑制剂联合依西美坦相较于HDAC抑制剂联合依西美坦诱导了更多的严重不良事件外[OR, 95%CI: 2.40 (1.40-4.10)]，其他所有治疗方案的严重不良事件（SAE）风险均相似。

总体而言，本研究的分析结果表明，在HR+/HER2-晚期乳腺癌的二线治疗中，以mTOR抑制剂和CDK4/6抑制剂为基础的治疗方案表现出了优于PI3K抑制剂、HDAC抑制剂的疗效。与此同时，这些药物在HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗中的安全性相当。

专家点评

随着内分泌治疗在早期乳腺癌的广泛应用，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗已经全面进入内分泌治疗联合靶向治疗的新时代。其中相当一部分患者是属于内分泌耐药，包括内分泌治疗结束后不足一年复发转移，或者复发转移后经内分泌治疗后再次进展，临床上我们归为二线治疗，如果逆转内分泌耐药一直是基础及临床研究的重点。此前研究揭示了多种内分泌耐药的机制，包括雌激素受体（ER）表现沉默、相关信号转导通路异常激活、表观遗传异常、分子突变等，并随之诞生了许多新的靶向药物，如CDK4/6抑制剂（包括Ribociclib、Palbociclib以及Abemaciclib）、mTOR抑制剂依维莫司、PI3Kα选择性抑制剂Alpelisib、HDAC抑制剂西达本胺等。

这些靶向药物逆转耐药的作用在多个随机对照大型III期研究均得到验证，显示跟单纯内分泌治疗相比，均能延长PFS甚至OS。如最早BOLERO-2研究对比mTOR抑制剂依维莫司+依西美坦和安慰剂+依西美坦治疗AI耐药患者的全球多中心Ⅲ期研究。724例AI治疗进展的HR+/HER2-绝经后乳腺癌患者随机接受依维莫司+依西美坦或安慰剂+依西美坦治疗，结果显示依维莫司组患者疾病进展或死亡风险显著降低55%（mPFS：7.8个月 vs 3.2个月；HR=0.45，P＜0.001）。其后CDK4/6抑制剂的MONALEESA-3, MONARCH-2研究也在二线取得了PFS和OS的双重阳性结果。SOLAR-1研究提示PIK3CA突变患者中加上阿培利司显著延长患者的OS，而HDAC抑制剂，虽然恩替诺特在全球多中心临床研究中是阴性结果，但在中国开展的多中心ENCORE301研究和西达本胺的ACE均取得阳性结果，使得在中国，HR+/HER2-的晚期乳腺癌二线治疗面临多个选择，给临床治疗选择带来一定的困惑，在最新一版的ABCC（中国晚期乳腺癌诊疗指南），对于这个问题专家投票也是颇多分歧，在没有头对头数据比较的情况下，network meta 分析不失为一个相对客观的方法，提示这几个治疗方案潜在的疗效和安全性差异，为临床选择提供一定的佐证。

当前这项meta分析的结果表明，总体说来，mTOR抑制剂或CDK4/6抑制剂联合方案应用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的二线治疗，疗效相较于其他方案更优。甚至mTOR抑制剂在疗效（PFS和ORR）还略优于CDK4/6抑制剂等其他靶向药物，但安全性方面，mTOR抑制剂略高，需要一定的不良事件管理。因此，临床选择需要综合患者的肿瘤负荷，进展速度，患者的一般情况等个体化选择。

此外，虽然CDK4/6抑制剂开展的III期研究均证实了其在二线治疗的有效性，但由于其较好的耐受性和一线强有力的数据，同时随着CDK4/6抑制剂在中国的可及性和可负担性增加，越来越多的CDK4/6抑制剂用于一线治疗后，CDK4/6抑制剂进展后的二线的选择也是临床面临的困难，在缺乏相应数据的情况下，本研究的结果也是为一线CDK4/6抑制剂进展后的后续治疗给出了一定的提示，在疗效更优的情况下，mTOR抑制剂可能是一个更有效的选择，而PIK3CA突变患者，阿培利司和依维莫司均可以选择。

当然，将来还会有越来越多的靶向药物出现，包括ADC药物的不断涌现，为内分泌治疗耐药患者不断带来新的治疗选择以及生存希望，也为临床带来了更多的挑战。头对头临床研究毫无疑问是最有利的数据，但大多数情况下我们没有办法等待这样的数据，这就需要依靠真实世界证据以及科学的统计学方式方法。总体而言，当前这项分析的结果也为临床医生在二线治疗中应用靶向联合内分泌治疗方案提供了选择的信心和一定的理论依据。

MCC号KIS22092234有效期2023-09-27，资料过期，视同作废。

注：Ribociclib和Alpelisib乳腺癌适应症尚未在中国大陆获批。本资料目的在于提供疾病领域的相关知识、提高疾病认知的水平、非广告用途。本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

参考文献

[1] Y. Fan et al. Comparison of CDK4/6 inhibitors, PI3K/mTOR inhibitors, and HDAC inhibitors in the second-line treatment of hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: A network meta-analysis. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S85-S87. 10.1016/annonc/annonc1039

责任编辑：Hedy
排版编辑：Raffle

2022年10月02日

樊丽萍

威海市中心医院 | 肿瘤内科

mTOR抑制剂或CDK4/6抑制剂联合方案应用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的二线治疗，疗效相较于其他方案更优。

2022年09月29日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

在HR+/HER2-晚期乳腺癌的二线治疗中，以mTOR抑制剂和CDK4/6抑制剂为基础的治疗方案表现出了优于PI3K抑制剂、HDAC抑制剂的疗效

2022年09月28日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

CDK4/6抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂以及HDAC抑制剂联合治疗方案均有助于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者恢复对内分泌治疗的敏感性