“食管癌文献月评”系列由【百济医学部】与【肿瘤资讯】共同推出，旨在分享食管癌领域的最新研究进展，更好助力临床诊疗。本期将分享3项食管癌免疫治疗相关研究，第一项研究报告了纳武利尤单抗治疗对比化疗二线治疗食管鳞癌（ESCC）患者的3年随访数据；第二项研究旨在探索炎症预后因素是否对接受纳武利尤单抗单药治疗的ESCC患者有预测作用。第三项研究则主要关注放射治疗对接受免疫治疗的食管癌患者生存的影响。这些研究的结果如何？又具有怎样的临床意义？【肿瘤资讯】有幸邀请到遵义医科大学第二附属医院的何思思教授，深度剖析研究数据，多维度阐释临床价值与意义。
本期特邀专家—何思思教授
遵义医科大学第二附属医院
2017年毕业于四川大学获得医学博士学位
2015-2016赴美国北达科他大学从事访问学者研究工作
长期从事胸部肿瘤临床工作及基础研究
2018年获得中国科协“青年人才托举工程”计划
目前主持国家自然科学基金地区基金1项
主持省级课题2项（已结题1项）
作为主要参研人完成4项国家自然科学基金
在国际著名学术期刊Journal of Immunology，Plos Pathogens, The Journal of Biological Chemistry, Journal of Translational Medicine等杂志发表论文20余篇
现任中国研究型医院学会放疗专委会委员
贵州省中西医结合学会肿瘤专业委员
纳武利尤单抗用于晚期经治食管鳞状细胞癌患者的3年随访及缓解-生存关系（ATTRACTION-3研究）[1]
目的：免疫检查点抑制剂治疗晚期食管鳞癌（ESCC）患者的长期数据有限。本文报告了纳武利尤单抗治疗对比化疗（紫杉醇或多西他赛）二线治疗ESCC患者的3年随访数据。
患者和方法：ATTRACTION-3是一项随机、多中心、开放标签的III期临床试验。主要终点是总生存期（OS）（即从随机分组到因任何原因导致死亡的时间）。根据4个月的最佳总体反应（BOR）对OS进行探索性亚组分析评估。
结果：入组的患者中210例接受了纳武利尤单抗治疗，209例接受了化疗。最短随访时间为36.0个月，纳武利尤单抗组患者的中位OS显著长于化疗组患者（10.9个月vs. 8.5个月；HR=0.79；P=0.0264），3年OS率分别为15.3%和8.7%。无论 BOR 结果，纳武利尤单抗组的中位OS均显著长于化疗组患者（完全缓解/部分缓解：19.9个月 vs. 15.4个月；疾病稳定：17.4 个月vs. 8.8个月；疾病进展：7.6个月 vs. 4.2个月）。纳武利尤单抗组40例（19.1%）患者和化疗组133例（63.9%）患者报告了3级或3级以上的治疗相关不良事件。
结论：与化疗相比，纳武利尤单抗作为晚期二线ESCC治疗方案显示出具有临床意义的长期OS改善。无论BOR结果，纳武利尤单抗组患者的OS均优于化疗组。在3年的随访中，患者对纳武利尤单抗的耐受性良好。
表1. 总人群和存活3年患者的缓解和疾病控制情况
图1. 最佳总体反应的 OS 分析。(A)CR 或 PR 患者，(B)SD 患者和(C)PD 患者
图2. 纳武利尤单抗组3年幸存者的治疗和结局。泳池分布图代表纳武利尤单抗组3年幸存者（n=31）的无治疗期、停药、BOR和后续治疗。CDDP，顺铂；CR，完全缓解；DOX，多西他赛；5-FU，5-氟尿嘧啶；L-OHP，奥沙利铂；NE，无法评估；Nivo，纳武利尤单抗；PTX，紫杉醇
图3. 随着时间的推移，在纳武利尤单抗组中出现了特定的治疗相关不良事件（TRAEs）。描述了在特定时间段内某一类别中出现首个事件的患者数量
晚期ESCC患者使用免疫检查点抑制剂的长期生存数据不足，该研究表明二线治疗纳武利尤单抗较化疗能够明显改善患者的长期OS。研究中并未观察到显著PFS获益，提示食管鳞癌二线治疗的PFS差异或许不能准确预测长期OS获益。同时研究中发现，在生存3年以上的患者中，纳武利尤单抗组中的大多数患者的BOR为SD或PD，而化疗组占多数BOR为CR或PR。我们注意到纳武利尤单抗的31例长期幸存者中，19例患者接受后续化疗，说明即使BOR为SD或者PD，晚期ESCC患者仍然可以从免疫治疗中获益，且纳武利尤单抗停药后接受紫杉烷类化疗可能有利于后续OS进一步延长。既往荟萃分析中发现，在免疫治疗用于一线肺癌的研究中，BOR为CP/PR的患者拥有更长的OS。在如今免疫治疗已经进入到一线食管鳞癌的时代里，本研究的结论是否适用于一线食管鳞癌还有待进一步的研究及分析。此外真实世界研究表明，相比立即停药的患者，免疫药物进展后再继续使用一段时间还能带来生存获益，可以降低了31%的死亡风险。无独有偶，此前日本研究者也观察到在非小细胞肺癌中给予纳武利尤单抗 20周治疗后，即使免疫治疗停药，CD8阳性T细胞中依然残留，这也可能是后续增强化疗抗肿瘤效应的重要机制之一。该研究为二线晚期ESCC患者治疗方案提供了重要依据，而对于中国人群是否能明确获益仍有待进一步验证。
纳武利尤单抗治疗晚期或复发性食管鳞状细胞癌的炎症预后因素[2]
背景：在日本，对于氟嘧啶类药物和铂类化疗难治或不耐受的无法切除的晚期或复发性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者，纳武利尤单抗是标准治疗方法。本文旨在确定炎症预后因素是否对接受纳武利尤单抗单药治疗的ESCC患者有预测作用。
方法：回顾性分析了纳武利尤单抗单药作为二线及后线治疗的ESCC患者的临床资料。对中性粒细胞/淋巴细胞、血小板/淋巴细胞和C反应蛋白/白蛋白比值（CAR）；预后指数；预后营养指数进行研究。根据受试者工作特征曲线的总生存率确定每个因素的阈值（cut-off values）。
结果：2017年1月至2021年6月，来自5家机构的93例ESCC患者入组（中位年龄70岁；其中男性为77%）。中位随访时间为9.1（范围1.0-34.7）个月，中位总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）分别为12.8（95%置信区间[CI] 9.0-16.6）和4.0（95% CI, 2.6-5.4）个月。在5个炎症预后因素中，CAR的域值为0.62；CAR<0.62的患者预后显著延长（HR=0.39；95%CI，0.22-0.67；P=0.001）。
结论：炎症预后因素可用于预测接受纳武利尤单抗治疗的ESCC患者的预后，尤其是CAR<0.62的患者，这表明CAR能充分反映预后情况。
图1. CAR组OS的Kaplan-Meier曲线
表1. OS的单变量和多变量分析：特征与预后因素之间的关系，包括炎症因子和OS
探索预测免疫治疗获益的炎症预后因素一直是临床中关注的热点。该研究回顾性分析了93例接受纳武利尤单抗二线或更后线的ESCC患者，通过单因素及多因素分析发现C反应蛋白/白蛋白比率CAR可作为有效的预后因素，其中值得关注的是CAR的预测作用与患者PS评分有关，提示临床中PS 1-3分且CAR低的ESCC患者更有可能从免疫治疗中获益。但是本文也有一些值得探讨之处，该研究作为回顾性研究，有一定的局限性，包括样本量较小，中位随访时间较短（9个月），以及患者基线中免疫治疗相关生物标志物不够完善（包括PD-L1、TMB、TME、MSI等），这些因素也有赖于更进一步的验证和探究。
放射治疗对接受免疫治疗的食管癌患者生存的影响：倾向性评分分析和列线图构建[3]
目的：本研究评价了放射治疗（放疗）对接受免疫治疗的Ⅱ期及Ⅱ期以上食管癌患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的影响；评估患者OS和PFS的独立预后因素并利用这些因素建立预后列线图。
患者和方法：本研究纳入134例Ⅱ期及以上、接受化疗（铂类药物加紫杉醇或氟尿嘧啶）和免疫治疗的食管癌患者。将患者分为放疗（RT）组（n=55）和非放疗（non-RT）组（n=79）。在1:1倾向性评分匹配后，采用Kaplan-Meier法比较OS和PFS，采用单因素和多因素Cox回归分析确定与生存相关的因素并构建预后列线图。
结果：经倾向性匹配后，两组中所有协变量均平衡良好（P均>0.05）。匹配后，RT组的中位PFS（15.70个月[95%CI 8.68~22.72个月] vs. 5.70个月[95%CI 3.38~8.02个月]，P=0.002）和中位OS（15.72个月[95%CI 12.94~18.46个月] vs. 12.06个月[95%CI 9.91~14.20个月]，P=0.036）均优于non-RT组。单因素和多因素分析显示RT、中性粒细胞/淋巴细胞比率（NLRs）和肿瘤的分化程度是OS的独立预后因素，所有因素的风险比（HRs）均<1，P均<0.05。由此构建了基于这些因素的列线图并验证其准确性。
结论：免疫治疗联合RT较单纯免疫治疗的生存结局更好。基于预后因素的列线图可以指导患者的个体化治疗并监测预后。
表1. OS预后因素的单因素和多因素分析
表2. 纳入患者的人口学和临床特征
图2.Ⅱ-Ⅳ期食管癌患者的OS和PFS的Kaplan-Meier分析。（A和B）在倾向性评分匹配（PSM）前RT（红色）组和Non-RT（蓝色）组2年内 OS和PFS的比较情况。（C和D）PSM后RT（红色）组和Non-RT（蓝色）组2年后OS和PFS的比较情况。Kaplan-Meier分析显示RT组的OS和PFS高于Non-RT组。采用对数秩检验计算P值
图3. 预测OS的列线图
图4. 列线图的校准曲线、ROC曲线和DCA。
该项研究主要关注RT对于接受免疫治疗的Ⅱ期及以上食管癌患者的预后影响。PSM 作为匹配基线协变量的统计方法，能够减少多变量模型的局限性。该研究采用PSM队列来评估，并明确解答了这一临床问题，即RT有效改善患者预后。研究证实在PSM之前和之后，RT均优于非RT组，同时明确RT、NLR、肿瘤分化是OS的独立预后因素。文中亮点是作者基于此进一步设计了nomogram生存模型，并完成该模型的临床数据验证。基于此研究，我们需要关注到在食管癌临床诊疗过程中早期病理诊断以及NLR对评估患者的预后具有重要意义。当然，该研究数据来源于单中心，且nomogram生存模型验证范围有限也是需要考量的因素。
[1].Okada M, Kato K, Cho BC, et al. Three-Year Follow-Up and Response-Survival Relationship of Nivolumab in Previously Treated Patients with Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma (（ATTRACTION-3). Clin Cancer Res. 2022 Aug 2;28(（15):3277-3286.
[2].Ikoma T, Shimokawa M, Matsumoto T, et al. Inflammatory prognostic factors in advanced or recurrent esophageal squamous cell carcinoma treated with nivolumab. Cancer Immunol Immunother. 2022 Aug 4.
[3].Nie Y, Yao G, Li L,et al. Effects of Radiotherapy on Survival of Esophageal Cancer Patients Receiving Immunotherapy: Propensity Score Analysis and Nomogram Construction. Cancer Manag Res. 2022 Aug 7;14:2357-2371.
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