乳腺癌群体中绝大多数为激素受体阳性（HR+）乳腺癌。HR+乳腺癌通常具有雌激素和/或孕激素受体阳性（ER/PR+），抑制ER信号通路的疗法，是HR+乳腺癌的主要治疗手段，比如来曲唑、他莫昔芬等内分泌治疗药物。然而，在内分泌治疗中，原发/获得性耐药是无法避免的，也是导致疾病进展的最主要的原因之一。
CDK4/6抑制剂高效精准地抑制乳腺癌细胞中CDK4和CDK6激酶的活性，阻断Rb蛋白磷酸化，从而阻滞细胞周期从G1期到S期的进程，从而抑制肿瘤细胞增殖。同时，CDK4/6抑制剂抑制上游雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗之间存在协同增效的作用，达到延缓和逆转内分泌耐药的作用[1]。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为晚期激素受体阳性乳腺癌的基本治疗方案。
虽然CDK4/6抑制剂为晚期HR+乳腺癌患者带来了更高的临床获益，但是很多对CDK4/6抑制剂有反应的患者最终也会产生耐药，为HR+乳腺癌的治疗提出了新的挑战[2]。关于CDK4/6抑制剂的耐药机制，目前也有诸多研究。本文将根据近期研究进展，从分子机理的角度，阐述CDK4/6抑制剂的耐药过程及其机制，以期为克服CDK4/6抑制剂耐药提供思路。
CDK4/6抑制剂耐药的类型
对患者ctDNA的分析表明，抗雌激素药物和CDK4/6抑制剂的联合治疗可能会产生两种不同的耐药类型。产生耐药性的突变取决于所给予的治疗，并且发生在治疗期间的特定时间。在一项研究中，接受氟维司群和CDK4/6抑制剂联合治疗组与仅接受氟维司群治疗组之间观察到ctDNA的不同基因突变，而且根据在治疗后发生进展时间的不同，组内的突变也不同[3]。这表明导致CDK4/6抑制剂耐药与内分泌治疗耐药的突变不同，且导致初始耐药性的突变与成功治疗一段时间后发生耐药的突变也不同。
在治疗开始后不久发生耐药并导致患者对治疗没有反应，被称为原发耐药。大约20%接受 CDK4/6抑制剂治疗的HR+乳腺癌患者为原发耐药[4]。目前，已经确定了多个原发耐药机制，几乎都涉及cyclinD-CDK4/6-Rb调控途径的激活[5]。
最初有反应但治疗一段时间后出现进展的患者为继发耐药，这种情况出现的是克隆进化的结果[3]。许多不同的机制可导致对CDK4/6抑制剂的继发性耐药[5]，临床上有充分的证据表明，继发性耐药非常普遍。在一项研究中，治疗2 年内，有超过30% 患者对CDK4/6抑制剂产生耐药[6]。而且随着治疗时间的推移，越来越多的患者会产生耐药性，最终几乎所有接受CDK4/6 抑制剂治疗的患者都会出现耐药[5]。因此，了解耐药性背后的机制对于临床医生探索新的治疗方法非常重要。
乳腺癌中CDK4/6抑制剂的耐药机制
已有多项临床前研究和临床研究对CDK4/6抑制剂的耐药机制进行了探索，主要有以下几种途径，如图1所示：
图1 CDK4/6抑制剂的耐药机制总结
Cyclin D1–CDK4/6–Rb 激活
Cyclin D1–CDK4/6–Rb通路的激活可以说是CDK4/6抑制剂耐药的最直接原因。该通路激活的主要方式是通过直接过表达CDK4 或CDK6。Rb是CDK4/6抑制剂发挥抑制肿瘤细胞生长的关键作用靶点。Cyclin D与CDK4或CDK6结合，会导致Rb磷酸化，从而抑制Rb依赖的肿瘤生长及相关蛋白活性，导致了细胞对CDK4/6抑制剂耐药[7]。
Rb基因的缺失也可能导致该途径被激活。但在ER+乳腺癌患者中，Rb基因缺失的突变相对罕见。一项研究纳入127 例浸润性小叶癌患者的基因谱，发现仅有3.9%的患者存在Rb缺失[8]。这一发现很重要，因为功能性Rb是患者对CDK4/6抑制剂产生初始反应所必需的。此外，Rb特征也是一个预后因素，Rb功能失活的患者总生存（OS） 明显较差。
Cyclin E1/CDK2激活
CCNE1 是编码Cyclin E1的基因，它位于Cyclin D1–CDK4/6–Rb通路的下游。Cyclin E可以与CDK2结合，以独立于CDK4/6和cyclin D1 通过磷酸化Rb参与促进细胞G1/S期转换[9]。因此，Cyclin E1/CDK2的激活允许癌细胞绕过CDK4/6抑制剂的作用以促进生长和增殖，也是CDK4/6抑制剂的耐药机制之一。
KRAS 激活
过度活跃的K-Ras可导致异常生长信号的传递，并已被注意到导致多种肿瘤的耐药性[10]。一项研究首次在乳腺癌中发现这种现象，该研究分析了106 例接受氟维司群与 CDK4/6抑制剂联合治疗的ER+ 转移性乳腺癌患者的血液样本，这些患者都曾对内分泌治疗敏感。该研究通过液体活检确定，发生KRAS突变的患者对治疗产生耐药性，而且含有KRAS突变的循环细胞数量增加的患者也有更多的转移部位，大多数有KRAS突变的患者也有较高的 cyclin D1表达[ 11]。这进一步解释了KRAS如何在CDK4/6抑制剂存在的情况下导致异常生长信号。
PI3K-AKT激活
许多研究已经证明PI3K-AKT的过度活跃也可能会对肿瘤对CDK4/6抑制剂的反应产生影响。虽然没有专门对于ER+ 乳腺癌的分析，但一项使用患者来源的黑色素瘤异种移植物 (PDX) 来分析对CDK4/6 抑制剂耐药性的研究确定了PI3K-AKT通路在耐药模型中被激活[12]。
除了上述几个细胞周期相关的通路异常导致CDK4/6抑制剂耐药外，已有研究表明，肿瘤细胞还可以通过自噬-溶酶体通路激活、FAT1 缺失、FGFR1激活、MDM2失调、mTOR 激活、WEE1 和 CDK7 过表达等信号通路异常引发对CDK4/6抑制剂的耐药[2]。
如何避免或应对CDK4/6抑制剂的耐药问题
避免对CDK4/6 抑制剂产生耐药性，在很大程度上依赖于生物标志物的开发[2]。发现和筛选这些生物标志物可以帮助临床医生了解基于个体肿瘤生物学的最佳治疗方案。
此外，探索有效的生物标志物精确识别能从CDK4/6抑制剂治疗获益的患者人群也至关重要。这将引导医生为患者提供针对癌症中存在的特定突变的个性化治疗，确保患者不会接受无效的治疗。理想情况下，可与CDK4/6抑制剂联合使用以完全克服耐药性的治疗将是最佳解决方案[2]。
结论和展望
随着CDK4/6抑制剂的应用，激素受体阳性晚期乳腺癌内分泌耐药的治疗领域迎来了靶向治疗新的春天，但CDK4/6抑制剂也有很多方面需要在临床上进一步评估，以使其在乳腺癌治疗中发挥全部潜力。随着CDK4/6抑制剂临床研究的不断深入和探索，耐药问题的神秘面纱也逐渐拨云开雾，并且还在不断地发现更多机制。根据这些分子机制，临床医生可以在临床中探索新的治疗方案，以应对这些问题。在进行治疗之前，使用有效的生物标志物将有助于临床医生了解哪些患者会对CDK4/6抑制产生反应，哪些患者可能具有或产生耐药性，以便进行个性化、有效的治疗，未来还需进一步探索。
1. 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):405-413.
2. Erin R. Scheidemann, Ayesha N. Shajahan-Haq.Resistance to CDK4/6 Inhibitors in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer.Int J Mol Sci. 2021 Nov; 22(22): 12292.Published online 2021 Nov 14. doi: 10.3390/ijms222212292
3. O’Leary B., Cutts R.J., Liu Y., Hrebien S., Huang X., Fenwick K., André F., Loibl S., Loi S., Garcia-Murillas I., et al. The Genetic Landscape and Clonal Evolution of Breast Cancer Resistance to Palbociclib plus Fulvestrant in the Paloma-3 Trial. Cancer Discov. 2018;8:1390–1403. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0264.
4. Kong T., Xue Y., Cencic R., Zhu X., Monast A., Fu Z., Pilon V., Sangwan V., Guiot M.-C., Foulkes W.D., et al. Eif4a Inhibitors Suppress Cell-Cycle Feedback Response and Acquired Resistance to Cdk4/6 Inhibition in Cancer. Mol. Cancer Ther. 2019;18:2158-2170. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0162.
5. Xu X., Pan X., Wang T., Wang J., Yang B., He Q., Ding L. Intrinsic and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibitors and Potential Overcoming Strategies. Acta Pharm. Sin. 2021;42:171–178. doi: 10.1038/s41401-020-0416-4.
6. Finn R.S., Martin M., Rugo H.S., Jones S., Im S.-A., Gelmon K., Harbeck N., Lipatov O.N., Walshe J.M., Moulder S., et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N. Engl. J. Med. 2016;375:1925–1936. doi: 10.1056/NEJMoa1607303.
7. Dean J.L., McClendon A.K., Hickey T.E., Butler L.M., Tilley W.D., Witkiewicz A.K., Knudsen E.S. Therapeutic Response to CDK4/6 Inhibition in Breast Cancer Defined by Ex Vivo Analyses of Human Tumors. Cell Cycle. 2012;11:2756–2761. doi: 10.4161/cc.21195.
8. Ciriello G., Gatza M.L., Beck A.H., Wilkerson M.D., Rhie S.K., Pastore A., Zhang H., McLellan M., Yau C., Kandoth C., et al. Comprehensive Molecular Portraits of Invasive Lobular Breast Cancer. Cell. 2015;163:506–519. doi: 10.1016/j.cell.2015.09.033.
9. Pandey K., An H.-J., Kim S.K., Lee S.A., Kim S., Lim S.M., Kim G.M., Sohn J., Moon Y.W. Molecular Mechanisms of Resistance to CDK4/6 Inhibitors in Breast Cancer: A Review. Int. J. Cancer. 2019;145:1179–1188. doi: 10.1002/ijc.32020.
10. Raimondi L., Raimondi F.M., Pietranera M., Di Rocco A., Di Benedetto L., Miele E., Lazzeroni R., Cimino G., Spinelli G.P. Assessment of Resistance Mechanisms and Clinical Implications in Patients with Kras Mutated-Metastatic Breast Cancer and Resistance to Cdk4/6 Inhibitors. Cancers. 2021;13:1928. doi: 10.3390/cancers13081928.
11. Luangdilok S., Wanchaijiraboon P., Chantranuwatana P., Teerapakpinyo C., Shuangshoti S., Sriuranpong V. Cyclin D1 Expression as a Potential Prognostic Factor in Advanced KRAS-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer. Transl. Lung Cancer Res. 2019;8:959–966. doi: 10.21037/tlcr.2019.12.01.
12. Vilgelm A.E., Saleh N., Shattuck-Brandt R., Riemenschneider K., Slesur L., Chen S.-C., Johnson C.A., Yang J., Blevins A., Yan C., et al. MDM2 Antagonists Overcome Intrinsic Resistance to CDK4/6 Inhibition by Inducing P21. Sci. Transl. Med. 2019;11:eaav7171. doi: 10.1126/scitranslmed.aav7171.
排版编辑：Winnie
苏公网安备 32059002004080号
