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CheckMate 816研究更新与NSCLC免疫新辅助治疗争议

2022年09月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，肿瘤领域极负盛名的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会刚刚在法国巴黎落下帷幕，CheckMate 816的研究更新内容引起关注。前不久，Timothée Olivier等发文^[1]指出：CheckMate 816研究使纳武利尤单抗迈入NSCLC新辅助治疗领域，但其中存在诸多问题。

除了对研究本身的四点质疑，关键问题落在了新辅助/辅助治疗的最佳治疗顺序上：预先治疗（辅助/新辅助）每个早期患者是否比仅治疗最终复发的患者（晚期）更好？——在检查点抑制剂时代，研究最佳序列策略更加关键。在当下，晚期或转移性疾病患者已经可获得可观的长期生存获益。

FDA首次批准早期NSCLC的新辅助治疗

2021年，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗被FDA批准用于PD-L1阳性Ⅱ-ⅢA期NSCLC的术后和含铂化疗后的辅助治疗。今年，免疫检查点抑制剂又往前迈了一步，进入新辅助治疗。2022年3月4日，基于CheckMate 816研究结果，纳武利尤单抗+含铂双药化疗被FDA批准用于可切除NSCLC的新辅助治疗^[2]。根据FDA新闻稿，这是FDA首次批准用于早期NSCLC的新辅助治疗。

CheckMate 816研究(NCT02998528) 是一项随机、开放标签的Ⅲ期研究，纳入了可切除、组织学证实的 IB 期 (≥4 cm)、II期或 IIIA 期NSCLC（AJCC/UICC分期标准）和可测量疾病 (RECIST v1.1) 的患者，入组时不考虑患者肿瘤PD-L1 状态。共纳入358例患者随机接受纳武利尤单抗联合含铂双药化疗Q3W，最多3个周期；或单用含铂化疗。

主要疗效终点是BICR评估的无事件生存期（EFS）和病理完全缓解（pCR）。纳武利尤单抗联合化疗组和单纯化疗组的中位EFS为31.6个月（95% CI: 30.2~未达到）和20.8个月（95% CI: 14.0~26.7），HR=0.63（97.38% CI：0.43~0.91；P=0.0052）；pCR率分别为24% (95% CI: 18.0~31.0)和2.2% (95% CI: 0.6~5.6)。

患者中最常见的不良反应（发生率≥20%）为恶心、便秘、疲乏、食欲下降和皮疹。在化疗基础上加用纳武利尤单抗未导致更频繁的手术延迟或取消。试验两组患者在根治手术后的中位住院时间和确定为手术并发症的不良反应发生率相似。

与此同时，2022 V3版NCCN NSCLC指南也依据CheckMate-816研究结果，首次将新辅助免疫治疗作为可切除NSCLC新辅助治疗推荐^[3]。同时NCCN也指出，如果在新辅助治疗中应用了免疫检查点抑制剂，则不应在术后辅助治疗中使用。

Timothée Olivier提出对CheckMate 816研究的四点质疑^[1]

首先，EFS（无事件生存）和pCR（病理完全缓解）是否为新辅助免疫治疗肺癌时OS和QoL（生活质量）的忠实替代指标？这点不难理解，一直以来，OS才是检验疗法的真标准。在新辅助治疗中，支持pCR和OS之间相关性的数据来源于化疗的实践，但免疫治疗缺少这种相关性的确证。虽然CheckMate 816的事后分析表明了pCR与EFS之间的相关性，但该研究两个共同主要终点均为替代终点，EFS可能无法预测OS获益。鉴于这一事实，作者认为，在确定OS获益前，FDA应加速获批通道，而非常规批准。
其次，研究者质疑了研究设计和选择化疗作为新辅助治疗的对照组。作者认为新辅助化疗并不是NSCLC中最常见的治疗标准，仅在少数研究中进行了验证。相比之下，手术后的辅助化疗是常见的临床实践。
第三，CheckMate 816报告了8个修正版。纳武利尤单抗联合化疗组在中途添加，而初始组即伊匹木单抗联合纳武利尤单抗组被关闭，且主要终点发生了变化。他也指出，虽然应该赞扬研究人员及时依据新的外部数据修改正在进行的试验的行为，但多次的版本调整和修订是否会影响研究结果令人担忧。这些变化提出了一个问题，是否发生了P-hacking？即研究者可以通过对结果的初步了解修改分析计划，直到达到预期结果即名义上显著的 P值 ( P< 0.05)。
第四点与第一点相似，主要关注点为，在早期使用免疫检查点抑制剂带来的获益是否优于在进展期使用？

对于是否应在进行新辅助免疫治疗，或许目前尚未达成共识

今年ESMO上CheckMate 816研究关于生活质量部分的数据更新^[4]或许可以打消部分疑虑。

研究显示：

— 在接受手术患者中，与单纯化疗组相比，纳武利尤单抗+化疗不影响患者术后PRO；

— 两组患者的EQ-5D VAS和UI均在大约术后2个月出现下降趋势；

— 各治疗组的EQ-5D VAS和UI评分无差异；

— 患者报告的HRQoL结果与既往报告的疗效及安全性数据一致，支持纳武利尤单抗+化疗作为可切除NSCLC的新辅助治疗方案。

且另一项针对CheckMate 816对原发肿瘤与淋巴结病理反应特征的分析^[5]，提示肿瘤缩退比例与残留肿瘤细胞（RVT）比例对纳武利尤单抗+化疗2年EFS的预测价值相似，且呈负性相关，纳武利尤单抗+化疗组肿瘤缩退率更高，RVT比例更低，具有进一步的疗效预测价值。

但最终定性判断如何？如Mariano Provencio等^[6]荟萃分析发现所示，新辅助免疫联合化疗可改善手术治疗结局，如IIIA期患者的肺切除术和从微创手术到开放手术的转换几乎是单纯化疗患者的一半。但对短期结局的影响将需要进一步研究，并可能证明新辅助免疫联合化疗本身的额外成本是合理的。

参考文献

1. Olivier T, Prasad V. Neoadjuvant checkpoint inhibition in non-small cell lung cancer: Is earlier unquestionably better than later? Transl Oncol. 2022 Oct;24:101505. doi: 10.1016/j.tranon.2022.101505. Epub 2022 Aug 4. PMID: 35953223; PMCID: PMC9381437.
2. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-neoadjuvant-nivolumab-and-platinum-doublet-chemotherapy-early-stage-non-small-cell-lung
3. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl-chinese.pdf
4. E. Felip, et al. Nivolumab (NIVO) plus platinum-doublet chemotherapy (chemo) versus chemo as neoadjuvant treatment for resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): Health-related quality of life (HRQoL) outcomes from CheckMate 816. 2022 ESMO 932MO.
5. J.S. Deutsch，et al. Analysis of pathological features and efficacy outcomes with neoadjuvant nivolumab (N) plus platinum-doublet chemotherapy (C) for resectable non-small cell lung cancer (NSCLC) in CheckMate 816.2022 ESMO LBA50.
6. Provencio M, Calvo V, Romero A, Spicer JD, Cruz-Bermúdez A. Treatment Sequencing in Resectable Lung Cancer: The Good and the Bad of Adjuvant Versus Neoadjuvant Therapy. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2022;42:1-18. doi:10.1200/EDBK_358995

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
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