免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变患者晚期常见关键器官受累，预后较差。临床采取自体干细胞移植后，部分患者能够实现较好的长期生存。然而，仍有大量AL淀粉样变患者因不符合移植标准无法行干细胞移植治疗，生存结局堪忧。截止目前，针对AL淀粉样变也没有获批的标准疗法。为改善AL淀粉样变患者的长期预后，学界正在积极开展相关研究，旨在提供更优的治疗选择。发表在《白血病》（Leukemia）杂志上一篇题为A randomized phase 3 study of ixazomib–dexamethasone versus physician’s choice in relapsed or refractory AL amyloidosis的文献，报告了针对复发/难治性AL淀粉样变性的首个III期临床研究TOURMALINE-AL1的结果。该研究评估了伊沙佐米联合地塞米松方案对比医生选择的其他治疗方案，治疗复发或难治性轻链（AL）淀粉样变患者的疗效与安全性。2021年国际著名期刊Leukemia公布该文章，并成为该期刊高被引论文。【肿瘤资讯】特别邀请北京协和医院李剑教授到为我们解读TOURMALINE-AL1 III期 研究结果，并结合自身临床经验进行分享，详情如下。
北京协和医院血液科副主任, 主任医师, 博士生导师
中华医学会血液学分会委员
北京医师协会血液科医师分会副会长
北京医学会血液学分会委员
中华医学会血液学分会白血病学组委员
中华医学会血液学分会浆细胞学组委员
中华血液学杂志编委
研究目的
免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变是一种罕见的克隆性浆细胞疾病。AL淀粉样变患者产生的错误折叠的免疫球蛋白轻链蛋白，会在组织器官中聚集，并沉积为淀粉样原纤维，导致多器官功能障碍。最常见的受累器官是心脏和肾脏，患者通常预后不佳。晚期心脏受累患者的生存期仅有4到6个月；24%的患者在确诊后6个月内死亡。临床针对AL淀粉样变患者，采取自体干细胞移植能够获得目前最好的长期预后。然而，仍有大部分患者因身体状况不佳而不符合移植条件，治疗选择受限。
既往临床尚无针对AL淀粉样变性的标准治疗方案获批。环磷酰胺、硼替佐米、达雷妥尤单抗三联疗法近期被用于新诊断的AL淀粉样变性患者。至于复发或难治AL淀粉样变性的二线治疗，则没有可选的治疗手段。临床实践中，很多AL淀粉样变患者接受的治疗主要基于多发性骨髓瘤标准治疗的超适应症应用；研究数据表明，治疗后患者血液及器官缓解程度与总生存期（OS）水平相关。也有研究尝试使用基于蛋白酶体抑制剂的联合治疗，这一方案被证明对新诊断和复发/难治性AL淀粉样变患者均具有一定效果，但考虑到给药负担、合并症、器官功能障碍或毒性等问题，蛋白酶体抑制剂方案的实际应用依然存在很多限制。伊沙佐米是一种高选择性的口服蛋白酶体抑制剂，已在超过65个国家获批，用于与来那度胺和地塞米松联合治疗既往至少接受过一线治疗的多发性骨髓瘤。一项纳入了27例患者、针对复发/难治性AL淀粉样变的I/II期研究显示，伊沙佐米耐受性良好、具有显著的治疗效果，受试患者的血液缓解率达到52%，器官缓解率达到56%；5例既往未接受过蛋白酶体抑制剂治疗的受试者血液缓解率高达100%。为进一步探索复发/难治性AL淀粉样变的治疗，本文报告了TOURMALINE-AL1研究的结果。TOURMALINE-AL1研究是首个针对复发/难治性AL淀粉样变的III期临床研究，旨在对比伊沙佐米联合地塞米松方案对比医生选择的其他治疗方案在这些患者中的疗效与安全性。
研究方法
TOURMALINE-AL1（ClinicalTrials.gov注册号：NCT01659658）是一项在欧洲、北美、拉丁美洲和亚太地区19个国家68个中心开展的随机、开放标签的III期临床研究。
入组患者均为组织活检证实为AL淀粉样变的成年患者，并经国际淀粉样变学会（ISA）标准鉴定为主要器官（心脏和/或肾脏）受累，既往接受过一至二线治疗后发展为复发/难治性疾病。受试者可以有蛋白酶体抑制剂暴露史，但需对蛋白酶体抑制剂仍具有敏感性。入组患者随机化后平均分为两组，试验组以28天为一个治疗周期，患者在第1、8、15天口服4 毫克伊沙佐米，在第1、8、15、22天口服20毫克地塞米松；对照组接受由医生选择的疗法，主要是基于地塞米松、不含蛋白酶体抑制剂的治疗方案。入组患者均接受治疗至疾病进展/死亡或发生不可接受的毒性，或研究终止。
研究的共同主要终点是最佳的整体血液学缓解率（部分缓解或更深程度的缓解），和两年重要器官（心脏和肾脏）恶化或死亡率。
研究结果
2012年12月至2018年8月期间，共计168例患者被纳入研究，随机分为两组后分别棘手伊沙佐米联合地塞米松（n = 85）或医生选择（n = 83）的治疗。医生选择的方案包括：来那度胺联合地塞米松（n = 47）、美法仑联合地塞米松（n = 24）、环磷酰胺联合地塞米松（n = 10）、沙利度胺联合地塞米松（n = 2）。没有患者接受地塞米松单药治疗。各治疗组的基线特征基本一致。
主要终点结果
到数据截止日（2019年2月20日），所有患者均已完成6个周期的治疗。最佳血液学缓解率在伊沙佐米联合地塞米松治疗组以及对照组中，分别为53%（45/85；95%CI,41.8~63.9）和51%（42/83；95% CI，39.4~61.8），未见统计学差异，因此没有达到第一个主要终点。第二个主要终点2年重要器官恶化和死亡率数据不成熟，有47例（30%）患者未完成2年随访；但可以观察到使用伊沙佐米联合地塞米松治疗的患者发生重要器官恶化或死亡的时间比医生选择治疗组的更长（中位时长：34.8个月vs 26.1个月；HR，0.53；95% CI，0.32 ～ 0.87；P = 0.01）。在随访2年的患者中，两组分别有40%（26/65）和45%（25/56）的患者发生重要器官恶化或死亡事件。
图1 两治疗组意向治疗人群的时间-事件结果
次要终点结果
关键次要终点中，血液学CR率在两组中分别为26%和18%（95% CI，0.76~3.32；P = 0.22）。伊沙佐米联合地塞米松治疗组血液学缓解的中位持续时间为46.5个月，医生选择的治疗组血液学缓解的中位持续时间为20.2个月（HR，0.55；95% CI，0.26 ～ 1.18；P = 0.12）。伊沙佐米联合地塞米松治疗组和对照组中，各有36%（31/85）和11%（9/83）的患者达到了最佳的重要器官缓解；仅心脏缓解率在两组分别为18%（15/85）和5%（4/83），仅肾脏缓解率在两组分别为28%（24/85）和7%（6/83）。
其他次要终点方面，伊沙佐米联合地塞米松治疗组和医生选择的治疗组治疗失败的中位时间分别10.1个月和5.2个月（HR，0.60；95% CI，0.42 ～ 0.86；P = 0.005）；到后续治疗的中位时间分别为26.5个月和12.5个月（HR，0.61；95% CI，0.40 ～ 0.95；P = 0.03）；中位总PFS分别为11.2个月和7.4个月（HR，0.67；95% CI，0.46 ～ 0.99；P = 0.04），血液学PFS分别为29.5个月和27.7个月（HR，0.76；95% CI，0.48 ～ 1.21；P = 0.24），器官PFS分别为18.0个月和11.0个月（HR，0.62；95% CI，0.41 ～ 0.93；P = 0.02）。伊沙佐米联合地塞米松组的随访时间为45.3个月，医生选择的治疗组为43.4个月；两组中位OS分别为未达到和40.8个月（HR，0.84；95% CI，0.51 ～ 1.37；P = 0.48）。
图2 两治疗组意向治疗人群的总生存水平
蛋白酶体抑制剂暴露对治疗效果的影响
伊沙佐米联合地塞米松治疗组和对照组中，既往未接受过蛋白酶体抑制剂治疗的患者缓解率分别为63%（29/46）和50%（22/44），发生重要器官恶化或死亡的中位时间分别为44.9个月和28.0个月（HR，0.53），中位OS分别为未达到和71.1个月（HR，0.81）；既往接受过蛋白酶体抑制剂治疗的患者缓解率分别为41%（16/39）和51%（20/39），发生重要器官恶化或死亡的中位时间分别为27.0个月和26.1个月（HR，0.52），中位OS分别为40.9个月和32.4个月（HR，0.85）。无论是患者既往是否接受过蛋白酶体抑制剂治疗，伊沙佐米联合地塞米松相较于医生选择的治疗方案得到的数据都更好。
安全性结果
伊沙佐米联合地塞米松治疗组和对照组的中位治疗时间分别为11.7个月和5.0个月。接受安全性分析的人群包括所有伊沙佐米联合地塞米松治疗组患者和81名采用医生选择的治疗的患者。两组发生≥3级AE的患者分别占62%（53/85）和56%（45/81）；具有临床重要性的任意级别AE包括腹泻（34% vs 30%）、皮疹（33% vs 20%）、心律失常（26% vs 15%）、恶心（24% vs 14%）、肺炎（21% vs 16%）和周围神经病变（19% vs 15%）。全部人群中，使用伊沙佐米联合地塞米松治疗的患者报告544例不良事件，而使用医生选择的治疗的患者报告了1400例不良事件。伊沙佐米联合地塞米松治疗组和医生选择的治疗组分别有47%（40/85）和33%（27/81）的患者报告SAE，两组均有≥5%的SAE为肺炎和呼吸困难；分别有26%（22/85）和20%（16/81）的患者报告了导致停药的AE。
两组各有5例（6%）和4例（5%）患者在研究期间死亡，所有死亡都被认为与AL淀粉样变或其并发症相关，且所有死亡病例此前都有心脏疾病。
研究总结
作为一种罕见病，针对AL淀粉样变的随机对照研究很少，且没有标准的主要终点参考。TOURMALINE-AL1是首个治疗复发/难治性AL淀粉样变的随机III期临床试验，为这一罕见病的治疗提供了具有临床意义的数据，也为相关临床试验的设计和招募提供了参考。所有的时间-事件数据都支持伊沙佐米联合地塞米松优于医生选择的治疗方案，且伊扎唑米联合地塞米松耐受性良好，与既往研究相比，未发现新的安全信号。
既往研究已证实，对于新诊断的AL淀粉样变患者，较深的血液学缓解与器官缓解和OS及预后的改善密切相关。即使两组总体血液学缓解率相似，使用伊沙佐米联合地塞米松与医生的选择相比，能够达到更深、更持久的缓解，最佳重要器官缓解率更高。且两组的安全性相似，伊沙佐米联合地塞米松的AE与已知的伊沙佐米安全性数据基本一致。由于给药负担、合并症、器官功能障碍或毒性，某些蛋白酶体抑制剂的长期治疗可能受限，例如硼替佐米可能导致周围神经病变、卡非佐米治疗常见心脏、肺和肾脏毒性。TOURMALINE-AL1的数据表明，伊沙佐米联合地塞米松在AL淀粉样变患者中具有良好的耐受性，这一研究结果提供了一个潜在长期的基于蛋白酶体抑制剂的治疗选择。
终于看到了TOURMALINE-AL1研究的最终结果。TOURMALINE-AL1研究是难治复发性AL淀粉样变（RR-AL）领域的第一个全球多中心随机对照研究，我们中心也参与了此项临床研究，并入组了1例患者，可惜在中期分析后因为没有达到主要终点（血液学缓解率获益）而提前终止了此项研究。从最终结果看，伊莎佐米联合地塞米松可以作为RR-AL患者的挽救性治疗方案，有着一定的血液学缓解率（ORR 53%； CR+VGPR 42%）、至重要器官恶化时间（34.8m）以及较好的安全性。但是，这个研究设计于10年前（2012年），而最近10年来，AL的治疗模式和药物都已经发生了天翻地覆的改变，不论是国内还是国外。
主要的相关改变包括：
1， RR-AL的人群已经发生了改变：由于硼替佐米国产化的进步，基于硼替佐米为主的化疗（CyBorD、BD或BMD）已经成为了绝大部分AL患者的标准一线治疗。因此，几乎所有的RR-AL患者都是PI类药物暴露后的患者。
2， 血液学疗效评价方式发生了改变。在评价血液学疗效方面，现在更为关注某个时间点的疗效，例如治疗3m或6m时的血液学疗效，而不是疗程中的最佳血液学疗效。设想，患者在1m时获得了CR，但是在6w时发生了早期死亡，此例最佳疗效为CR的患者其实并没有生存的优势。另外，也更着重于获得深度的血液学疗效，例如严格的血清游离轻链缓解，或者骨髓MRD状态阴性。
3， RR-AL的治疗策略发生了改变：10年前在RR-AL的治疗选择主要包括MDex，iMiD-Dex，PI-Dex，这些药物对于RR-AL的血液学ORR基本在40-50%左右，与本研究数据是类似的。但是，2017年达雷妥尤单抗的临床应用明显改变了RR-AL患者的转归。多项研究都显示，基于达雷妥尤单抗治疗方案的血液学ORR可以超过80%，CR+VGPR率超过60%，明显优于既往的各类挽救性方案。因此，达雷妥尤单抗已经成为了RR-AL的最佳挽救性治疗选择。
诚然，这些改变都使得TOURMALINE-AL1研究的结果显得不那么重要，但是这项研究仍能深刻地反映出了大家在AL领域的持续努力。目前AL仍是一种致死性较高的浆细胞疾病，血液科医师还需要和心内科、肾内科以及影像科一起共同努力，在多学科合作的背景下，积极开展多中心临床研究，探索新药治疗的价值，以进一步提高AL患者的预后。
Dispenzieri A，Kastritis E，Wechalekar AD，Schönland SO，Kim K，Sanchorawala V，Landau HJ，Kwok F，Suzuki K，Comenzo RL，Berg D，Liu G，Kumar A，Faller DV，Merlini G. A randomized phase 3 study of ixazomib-dexamethasone versus physician's choice in relapsed or refractory AL amyloidosis. Leukemia. 2022 Jan；36（1）：225-235. doi：10.1038/s41375-021-01317-y. Epub 2021 Jun 24. PMID：34168284；PMCID：PMC8727292.
责任编辑：Luna
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