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【2022 ESMO】KRYSTAL-1：Adagrasib联合或不联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变晚期结直肠癌的疗效和安全性更新

2022年09月12日

编译：焰火在深海

来源：肿瘤资讯

2022ESMO大会已于当地时间9月9日在法国巴黎顺利召开。今年 ESMO 大会上展示的 KRYSTAL-1 研究证实 Adagrasib作为靶向 KRAS G12C 的抑制剂的有效性。让我们一起来看看吧！

背景

KRAS G12C突变是结直肠癌 (CRC) 的驱动突变，发生率为3-4%是西妥昔单抗治疗结直肠癌的不良预后标志。Adagrasib是一种高选择性的KRAS G12C共价抑制剂，可不可逆地选择性结合KRAS G12C，将其锁定在非活性状态^[1]。通过优化可以维持其靶向抑制功能，包括：具有较长的半衰期（23小时）、剂量依赖性药代动力学和较好的中枢神经系统渗透性。

KRAS G12C的持久抑制在结直肠癌中非常重要，因为信号通路对KRAS的反馈再激活产生了易感性。临床前数据表明，EGFR/KRAS G12C联合双重阻断可能加强对KRAS依赖性信号的抑制，并克服适应性反馈以提高疗效，为KRAS突变结直肠癌的治疗提供了合理的共靶治疗策略^[2]。

方法

KRYSTAL-1（NCT03785249）是一项多队列、I/II期临床研究，评估Adagrasib对KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者的安全性和有效性。CRC队列包括 Adagrasib单药治疗组和（600 mg BID）和Adagrasib + 西妥昔单抗（西妥昔单抗首剂400 mg/m²，期后给予 250 mg/m² QW或500 mg/m² Q2W）的联合治疗组。

结果

截至2022年6月16日，44名患者接受了Adagrasib单药治疗，32名患者接受了Adagrasib + 西妥昔单抗联合治疗。

在Adagrasib单药治疗组队列中位随访时间为20.1月，中位年龄为59岁，50%为女性，先前系统治疗的中位线为3，52%和48%分别为ECOG PS 0和1。

在43例可评估（研究者评估）疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为19%（8/43），疾病控制率（DCR）为86%（37/43）。中位DOR为4.3 个月（95% CI 2.3-8.3），中位无进展生存期（PFS）为5.6 个月（95% CI 4.1-8.3）。

Adagrasib + 西妥昔单抗联合治疗的队列：中位随访17.5月，中位年龄为60岁，53%为女性，先前系统治疗的中位线为3，44%和56%分别为ECOG PS 0和1。在28例可评估（研究者评估）疗效的患者中，ORR为46%（13/28），DCR为100%（28/28）。中位DOR为7.6 个月（95% CI 5.7-NE），中位PFS为6.9 个月（95% CI 5.4-8.1）。

1-2级和3-4级治疗相关的不良事件（TRAEs）分别发生在Adagrasib单药治疗组队列中59%和34%的患者身上，而分别有84%和16%的患者发生在Ada + cetux队列中。没有发生5级TRAE。

结论

Adagrasib作为单药治疗和与西妥昔单抗合用都显示出良好的耐受性。在既往接受过重度预处理的KRAS G12C突变的晚期结直肠癌患者中两者均显现出具有前景的临床疗效，其中Adagrasib + 西妥昔单抗联合治疗的反应更为持久。

目前，Adagrasib + 西妥昔单抗2线治疗KRAS G12C突变结直肠癌的3期KRYSTAL-10临床试验（NCT04793958）研究正在开展中。

临床试验号：NCT03785249

编辑总结

KRAS 突变是肠癌中最常见占比最大的突变位点，有研究数据显示，晚期肠癌中 KRAS 突变占比约 30%，而近 5 年来，针对微卫星高度不稳定（MSI-H）、HER-2 扩增、BRAF 突变等特殊的位点的药物研究开发和临床试验取得了重大突破，且有相应靶向药物可供用于临床实践，但针对 KRAS 突变的靶向药物仍十分稀缺，临床需求亟待解决。在KRAS基因突变中，有97%发生在12号或13号氨基酸残基，包括G12C、G12D、G13D等，又以G12C突变最常见。KRAS G12C 突变虽然仅占 KRAS 突变的 8-9%，较为小众，但携带有这种突变的患者预后较差，而且对标准疗法容易产生耐药性，一旦化疗或免疫治疗失败，治疗选择十分有限^[3]。因此针对KRAS突变的靶向药物的研发和应用将会为临床实践带来有利的进步和改变。今年 ESMO 大会上展示的 KRYSTAL-1 研究证实 Adagrasib作为靶向 KRAS G12C 的抑制剂的有效性。从作用机制角度分析，根据 BRAF 突变型肠癌靶向治疗过程中“EGFR 通路全阻断”的理念，首先借助使用 Adagrasib 抑制 KRAS G12C 致使 KRAS 处于灭活状态，同时联合西妥昔单抗抑制细胞膜外 EGFR 受体的活性。联合治疗进一步优化了抗肿瘤效力，展现出良好的疗效和耐受性。

参考文献

1. Ji, J., C. Wang, and M. Fakih, Targeting KRAS (G12C)-Mutated Advanced Colorectal Cancer: Research and Clinical Developments. Onco Targets Ther, 2022. 15: p. 747-756.

2. Moore, A.R., et al., RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged? Nat Rev Drug Discov, 2020. 19(8): p. 533-552.

3. Chida, K., et al., The Prognostic Impact of KRAS G12C Mutation in Patients with Metastatic Colorectal Cancer: A Multicenter Retrospective Observational Study. Oncologist, 2021. 26(10): p. 845-853.

责任编辑：肿瘤资讯-B
排版编辑：肿瘤资讯-B