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【2022 ESMO】基于BEACON研究的BRAF V600E突变晚期CRC获得性耐药基因组机制

2022年09月08日

编译：Yoly

来源：肿瘤资讯

恰逢中秋佳节，肿瘤领域极负盛名的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会也将如约而至。2022年ESMO年会将于9月9日~9月13日在法国巴黎举办，并同步线上直播。

本次会议中，Scott Kopetz教授将口头报道其团队基于BEACON研究的BRAF V600E突变晚期结直肠癌获得性耐药基因组机制探索成果^[1]，以更好地指导这部分患者的后续治疗。

研究背景

在随机III期BEACON研究(NCT02928224)中，与标准治疗（对照）相比，Encorafenib+西妥昔单抗±Binimetinib方案改善了既往接受过治疗的BRAFV600E突变mCRC患者的总生存期和客观缓解率。为了评估耐药的基因组景观，研究者分析了BEACON患者人群的循环肿瘤DNA（ctDNA）。

研究方法

在基线和治疗结束时采集血浆样本并使用GuardantOMNI进行分析，以评价体细胞变异，包括非同义突变、扩增和重排。在个体患者水平评价基因组变化来描述获得性突变的特征。

研究结果

为了探索耐药机制，本分析评价了320/665例（48.1%）患者的配对基线和治疗后样本。在基线和进展时ctDNA中可检测到BRAF V600E突变，分别为89.0%和88.7%。最常见的耐药突变为KRAS突变、NRAS突变和MET扩增，在对照组（n=94）、二联治疗组（n=112）和三联治疗组（n=112）的ctDNA检出率分别为0%/3.2%/0% vs 44.6%/36.6%/17.0%vs 40.2%/25.0%/19.6%。

在59.8%的双联治疗患者、56.3%的三联治疗患者和3.2%的对照治疗患者中发现了至少一种耐药突变，并且在双联治疗组和三联治疗组中经常同时观察到。双联治疗患者中有16.1%获得了MAP2K1突变，而三联治疗患者中仅有3.6%获得MAP2K1突变（P<0.01）。双联治疗组有4.5%、1.8%和0.9%的患者获得KRAS、BRAF和IGF1R扩增，三联治疗组有8.9%、5.4%和4.5%的患者获得KRAS、BRAF和IGF1R扩增。

研究结论

ctDNA分析显示，MAPK通路再激活是BRAF和EGFR±MEK抑制后BRAF V600E突变晚期CRC耐药的共同机制。RAS-MEK信号的获得性突变在双联组中更普遍，而受体信号增强在三联组中更普遍。

编者按

BRAF V600E 突变在晚期结直肠癌中的发生率约8%，是预后不良的标志，与高龄、女性、原发于右半结肠、微卫星高度不稳定（MSI-H）等因素相关。BRAF V600E 突变转移性CRC，疾病进展快、对化疗反应不佳，是临床治疗上的难点和研究的热点之一。

BEACON研究使这部分患者的治疗获得了突破，研究评价了三联Encorafenib+Binimetinib+西妥昔单抗和二联Encorafenib+Binimetinib对比标准治疗（伊立替康/FOLFIRI+西妥昔单抗）的疗效和安全性，研究显示，与标准疗法相比，靶向联合疗法具有更长的总生存（OS）和更高的缓解率。三联和二联靶向治疗组的中位OS均为9.3个月，显著优于标准治疗组的5.9个月，显著降低死亡风险40%（HR=0.6）。

基于BEACON研究的耐药基因组景观分析发现，MAPK通路再激活是BRAF和EGFR±MEK抑制后BRAF V600E突变晚期CRC耐药的共同机制，将为针对耐药患者的研究和治疗提供思路。

参考文献

[1]Scott Kopetz, et al. Genomic mechanisms of acquired resistance of patients (pts) with BRAF V600E-mutant (mt) metastatic colorectal cancer (mCRC) treated in the BEACON study. 2022 ESMO Abs#316OAnnals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S136-S196. 10.1016/annonc/annonc1048

责任编辑：肿瘤资讯-B
排版编辑：肿瘤资讯-B