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【1091】【淋航之声】黄文荣教授：双重靶向，安全升级，Glofitamab打开T细胞免疫疗法新格局

2022年09月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近些年来，T细胞免疫疗法在B细胞淋巴瘤和白血病患者中取得了卓越的疗效，也成为了当前肿瘤免疫治疗的研究热点。然而，由于T细胞疗法对人体免疫系统产生的作用，常常会引起细胞因子大量释放导致全身炎症反应，进而发生细胞因子释放综合征（CRS）。Glofitamab 作为一款新型2：1结构CD20×CD3双特异性抗体，能诱导T细胞的激活和针对肿瘤细胞的免疫反应，从而实现抗肿瘤效应。此外，其独特的奥妥珠单抗（G）预处理+阶梯剂量递增给药方式能显著减轻CRS相关毒性，展现出良好的安全性。【肿瘤资讯】特邀解放军总医院第五医学中心黄文荣教授，为大家带来CRS管理相关知识的详细介绍，也带给临床治疗新的参考。

T细胞免疫疗法成效引人瞩目，“拦路之虎”CRS备受关注

近十年来，包括免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗、双特异性抗体等在内的T细胞免疫疗法已成为全球肿瘤治疗领域的热点，特别是在血液肿瘤领域取得了重大临床突破，为患者带来了更多的治疗选择以及更好的生存获益。然而，包括CRS在内的不良事件发生仍无法避免且亟需临床重视。

CRS 是指任何免疫治疗后导致内源性或输注性T细胞和/或其他免疫效应细胞活化或参与的超生理反应^[1]。其症状呈进行性发展，起病时通常有发热，可能合并低血压、低氧血症和终末器官功能异常。T 细胞免疫疗法会引起 T 细胞活化，进一步释放白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等细胞因子，触发级联免疫反应^[2]。IL-6是CRS毒副作用的核心介质，其通过经典和IL-6反式信号传导通路表现出多种生物学效应，从而导致症状发生^[3]。

图片1.png 图1. 免疫治疗诱导CRS的病理生理学机制

Glofitamab独特给药方式枕戈待旦，为临床治疗带来安全性优化升级

不同T细胞免疫疗法引发的CRS发生率差异明显，其中，双特异性抗体的CRS发生率相对较低，且主要为1-2级^[4]。临床前研究提示G预处理能够安全地耗竭外周血和次级淋巴器官中的B细胞，防止与Glofitamab首次给药相关的、T细胞介导的细胞因子强烈释放，从而减少CRS等可能与Glofitamab治疗相关的不良事件^[5]。基于以上临床前研究依据，研究者们提出G预处理方式可以为Glofitamab提供更佳的临床应用安全特性。Glofitamab所致的CRS大多数发生在第一周期首次给药后，且程度较轻，总体预后良好^[6]。

图片2.png 图2. G预处理能减少细胞因子释放发生

此外，NP30179 I/II期剂量递增研究显示，通过G预处理+第一周期阶梯剂量递增（SUD）的独特给药方式，可有效实现Glofitamab最高目标剂量：30 mg^[7]。在这一策略下，Glofitamab保证疗效的同时， CRS发生率和严重程度均明显降低。今年ASCO和EHA大会上公布了NP30179 II期扩展队列Glofitamab单药治疗3L+ DLBCL患者的研究数据^[8,9]，独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为51.6%，完全缓解（CR）率为39.4%。其中任意级别的CRS发生率为63%，但大多为低级别，3-4级的CRS发生率仅为3.9%，且主要发生在治疗的第一个周期。

图3. 第一周期阶梯剂量递增给药有效实现30 mg的目标剂量，且降低CRS发生率及严重程度

CRS管理策略优化探索不断深入，Glofitamab的CRSRS模型助益临床

临床对CRS管理的首要目标是：预防危及生命的CRS，同时尽可能保持使患者获益的抗肿瘤效应^[10]。对于接受T细胞介导的免疫治疗的患者，早期识别和积极治疗对于优化CRS管理至关重要：应在密切监测和合理临床判断的基础上根据CRS分级和风险状况进行治疗^[11,12]。具体来说，接受T细胞介导的免疫治疗的患者应持续或定期监测体温和心血管功能状态，完善实验室相关检查和细胞因子监测等特殊检查，静脉补液、给予退热药、吸氧等对症支持治疗对于患者的预后至关重要。对于高级别CRS还可使用血管加压药物，同时应考虑适时使用类固醇激素、托珠单抗等细胞因子抗体治疗^[13]。

除此之外，研究者使用来自NP30179试验的数据，开发了一个用于预测Glofitamab首次给药后 ≥ 2级 CRS 发生的CRSRS（CRS风险评分）模型，以便进行CRS风险分层^[14]。该模型由Ann Arbor III或IV期、SPD ≥3000 mm²、骨髓浸润、外周血中的非典型细胞、年龄 >64岁、LDH >280 U/L、WBC >4.5*10⁹个细胞/L和心脏合并症等8个最具预测性的风险因素共同组成，CRS风险评分＜5.0分被视为低风险组。同时，研究者还观察了Glofitamab给药后细胞因子IL-6和TNF-α的释放情况，发现对于大多数发生≥2级CRS的患者，在CRS发生前的时间窗内可检测到细胞因子水平升高：IL-6的峰值出现在4h及之后，TNF-α峰值出现在2-4h，TNF-α峰值早于IL-6，提示TNF-α是预测即将发生CRS更灵敏的指标。因此，在CRSRS模型基础上增加早期治疗时的TNF-α水平检测，可进一步改善CRS风险评分的预测效能。使用基于Glofitamab临床研究开发的CRS风险分层预测模型±细胞因子释放水平预测首次glofitamab给药后≥2级CRS，可实现患者的风险分层，未来可能影响对患者所需的监测强度。

图片3.png 图4. CRSRS模型和设想的CRS预测决策流程

大咖专评

Glofitamab作为首款具有2：1独特结构、靶向CD20×CD3的双特异性抗体，在早期关键临床研究中所展现的疗效具有广泛前景，不仅如此，安全性相比同类型疗法也具有明显优势。研究表明，在Glofitamab输注前进行G预处理以及第一周期阶梯剂量递增给药能有效降低CRS的发生率和严重程度：大部分CRS为低级别，主要发生在首次给药后，且通过及时积极治疗均预后良好。同样是T细胞免疫疗法，尽管双抗Glofitamab和CAR-T的CRS临床表现和风险因素可能相似，但其管理策略存在不同。作为“直接可用”的药物，Glofitamab可以重复给药，也可以针对毒副作用暂停给药或调整剂量，而CAR-T细胞通常产量有限，因此仅给药一次；且针对CRS的治疗策略可能具有T细胞毒性，有可能降低CAR-T细胞疗效^[15,16]。Glofitamab灵活便捷、独特创新的给药方法提供了更多针对CRS的解决方案，进一步优化了药物安全性，在提高患者获益的同时显著改善患者用药体验和生活质量。期待后续有更多关于Glofitamab治疗淋巴瘤的研究数据，为临床治疗带来更详尽的用药参考。

参考文献

1. Britten C, et al. A Friends of Cancer Research White Paper, 2021.

2. Shimabukuro-Vornhagen A, et al. J Immunother Cancer 2018;6:56.

3. Tor Henrik Anderson Tvedt, et al. J Clin Med. 2021; 10(21): 5190.

4. Dickinson M, et al. ICML 2019 No.053.

5. C Carlo-Stella, et al. International Conference on Malignant Lymphoma (ICML) 2021.

6. Hutchings M, et al. American Society of Clinical Oncology 2021;39(18):1959-1970.

7. Bacac M, et al. Clin Cancer Res 2018;24:4785–97.

8. Dickinson M, et al. 2022 ASCO Oral, Abstract #7500.

9. Dickinson M, et al. 2022 EHA Oral, S220.

10. DW. Lee, et al. BLOOD 2014;124(2):188-195.

11. DW. Lee, et al. Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapies for Cancer 2020.