弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是全球成人中最常见的淋巴瘤亚型[1]。R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）是目前治疗DLBCL的标准方案，但接受R-CHOP方案后仍有40%患者一线治疗后失败[2]。一线治疗进展后治愈率仅10%，一线仍然是治疗DLBCL的最佳时机。抗CD79b抗体偶联药物 (ADC) 维泊妥珠单抗的出现能让更多患者得到治愈的机会[3]，改变一线DLBCL治疗格局。
基于循证医学证据，兼顾地区发展的差异、药物和诊疗手段的可及性及治疗的社会价值，汇聚国内外临床研究成果和专家意见，中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南每年的更新备受关注。在DLBCL治疗方面，最新版《2022 CSCO淋巴瘤指南》立足国际视野，成为全球首个推荐维泊妥珠单抗用于初治DLBCL的重要指南[4]。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学附属瑞金医院许彭鹏教授，对相关内容进行解读，以供参考。
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科
美国内布拉斯加大学医学院访问学者
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组秘书
中国临床肿瘤学会抗白血病及抗淋巴瘤联盟青年委员
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主委
上海市医学会血液学分会青年委员
上海市血液内科临床质量控制中心秘书兼评审专家
上海市第八批援藏干部人才，曾任西藏自治区日喀则市人民医院血液科主任、中心实验室副主任
第一或通讯作者在《Lancet Haematology》《Cancer Cell》等国际知名期刊发表论文30余篇
DLBCL是一组异质性较大的淋巴瘤，利妥昔单抗的出现，极大地改善了DLBCL患者的生存预后。请问DLBCL治疗领域治疗现状如何？还有哪些未被满足的治疗需求？
许彭鹏教授：DLBCL本身是一种异质性非常大的肿瘤。目前使用的标准一线 R-CHOP方案已经在临床应用了 20 多年的时间。虽然该治疗方案是一个相对来讲疗效和毒副反应能够兼顾平衡的方案，但仍有40%患者接受R-CHOP方案一线治疗后失败，患者在进行二线或者三线治疗之后治愈率仅有 10% 左右。同时R-CHOP治疗方案对于临床上存在一些高危因素，比如双表达、双/三打击患者的预后相对来说较差。因此，临床上急需对经典R-CHOP治疗方案进行进一步的优化，以使更多患者可以在一线治疗之后就能够获得治愈，避免走向后续的二线或三线挽救治疗。
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南作为中国最权威的指南之一，每年的更新备受关注。2022年指南病理方面新增“CD79b”标记物，请您对这一变化进行解读
许彭鹏教授：CD79b蛋白是一种B细胞表面抗原，是B细胞受体（BCR）组成部分，在信号转导过程中起着非常关键的作用。CD79b普遍存在于大多数B细胞来源恶性肿瘤[5,6]，此次指南病理新增CD79b的检测，旨在鉴别B细胞淋巴瘤中的不同亚型，比如在慢性淋巴增殖性疾病中的鉴别诊断。
考虑到CD79b于弥漫大B细胞淋巴瘤表面广泛表达，表达水平与维泊妥珠单抗治疗疗效之间无明确相关性[7]，而且免疫组化检测受检测方法灵敏度等限制，因此并不需要在维泊妥珠单抗治疗前进行CD79b检测作为筛选，以免因为出现假阴性从而对临床决策产生误导。
抗CD79b ADC 维泊妥珠单抗的出现为DLBCL患者带来了治疗新希望，因为出色的疗效和安全性被纳入2022 CSCO淋巴瘤诊疗指南的DLBCL的治疗推荐。您能和大家分享一下相关更新要点和依据吗？
许彭鹏教授：Pola-R-CHP方案首次被列入CSCO指南一线DLBCL治疗：
新版指南强调了基于年龄和预后的分层治疗对于初治DLBCL患者的重要性。指南推荐对于年龄≤60岁的初治DLBCL患者，无论其aaIPI评分为中低危、中高危还是高危，均可进行6个疗程Pola-R-CHP+2R方案联合治疗（1A类，II级推荐）；对于年龄为60-80岁，无心功能不全的初治DLBCL患者，可进行6个疗程Pola-R-CHP+2R方案联合治疗（1A类，II级推荐）。CSCO指南立足国际视野，是全球首个推荐维泊妥珠单抗用于初治DLBCL的重要指南，对于中国DLBCL患者的治疗有着重要意义。
POLARIX Ⅲ期研究：Pola-R-CHP成功超越一代经典R-CHOP方案：
本次指南一线DLBCL患者治疗推荐新增维泊妥珠单抗治疗方案主要是基于III期POLARIX研究结果[8,9]，POLARIX是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际性研究，旨在评估与标准R-CHOP治疗方案相比，Pola-R-CHP在初治DLBCL患者中的疗效与安全性，主要研究终点是研究者评估的PFS。该研究中位随访28.2个月的结果于年初在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）在线发布。
截至2021年06月28日，Pola-R-CHP组的2年PFS显著高于R-CHOP组（76.7% vs 70.2%）。与R-CHOP组相比，Pola-R-CHP组患者疾病进展或死亡风险降低27%（HR 0.73；95%CI，0.57～0.95；P=0.02）；且Pola-R-CHP组的缓解持续时间（DOR）更久。
总体来说，Pola-R-CHP的安全性特征与单个研究药物的已知风险一致，且与R-CHOP相当。任意等级AE在两组的发生率分别为97.9%和98.4%。Pola-R-CHP和R-CHOP组因AE导致的停药率分别为6.2%和6.6%。
今年ASCO公布了POLARIX研究中对亚洲患者进行了独立于全球队列之外的亚组分析[10]。共281例患者，包括全球分析人群160例患者（中国大陆、日本、韩国和中国台湾分别为29、85、31和15例），以及中国扩展队列121例患者。结果提示，亚洲人群Pola-R-CHP vs R-CHOP组患者PFS风险下降36%，PFS风险降幅＞全球研究的50%，达到其主要终点。
另一项将POLARIX研究中BCL2和MYC蛋白表达状态，以及BCL2、BCL6和MYC重排作为PFS独立预后生物学标志物进行的探索性分析也在ASCO上发布[11]。结果显示，Pola-R-CHP方案降低了DEL状态和BCL2表达对于PFS不良预后的影响。多变量分析支持Pola-R-CHP在BCL 2+ 或 MYC+ DLBCL患者中的获益，接受Pola-R-CHP的患者中显示出更少的DEL相关不良预后影响。
Pola-BR等创新药物被纳入后线R/R DLBCL治疗指南推荐：
DLBCL治疗领域不断突破创新，新药不断涌现。对于R/R DLBCL患者，新增多个包括Pola-BR在内的创新药物治疗方案。指南推荐CAR-T用于初次复发/进展、符合移植条件(1A类，II级推荐)或不符合移植条件(2A类，II级推荐)的R/R DLBCL患者；Pola-BR、BR等靶向药物方案被推荐用于不符合移植条件R/R DLBCL患者（2A类，II级推荐）；其他新型靶向药物Selinexor、Tafasitamab、Loncastuximab等也被纳入后线(≥2次复发/进展)治疗推荐（2A类，II级推荐）。
GO29365 II期研究：Pola-BR为R/R DLBCL患者带来更好的生存获益：
CSCO指南推荐新增Pola-BR治疗R/R DLBCL患者主要是基于Ib/II期GO29365关键性研究。数据截止至2018年4月30日，Pola - BR组的PFS和OS显著长于BR组（中位PFS 9.5 vs 3.7 个月HR，0.36，P = 0.0002；中位OS 12.4 vs 4.7 个月HR，0.42 ，P值= 0.0023）。同时，Pola - BR组的缓解率也得到显著改善[12]。
数据截至2020年7月7日，在长期随访的随机组和扩展队列的其他患者中，未发现新的安全性信号[13]。扩展队列组缓解率与随机Pola-BR组一致，随机Pola-BR队列中10例患者(25%)DOR仍在持续，时间>25个月(范围：26-49个月)。
随着随访时间的延长，Pola-BR组患者显著生存获益持续存在：2年PFS率为28.4%，2年OS率为38.2%。
基于GO29365研究结果，Pola-BR分别获得了FDA和EMA的突破性疗法(BTD)、优先药物（PRIME）以及孤儿药资格认定，并获得FDA优先评审资格。目前Pola-BR已在全球60多个国家/地区获批治疗R/R DLBCL。
维泊妥珠单抗的强效作用令人瞩目。结合DLBCL未被满足的临床需求，请您展望一下维泊妥珠单抗在DLBCL还有哪些应用前景？
许彭鹏教授：维泊妥珠单抗不管是在临床实践应用过程中，还是在既往临床研究中，治疗大 B 细胞淋巴瘤显示出了非常强的活性。目前，国际上有相当多的临床研究正在进行当中，相信其中部分研究会取得阳性结果或者说是优于既往的治疗方式。比如维泊妥珠单抗联合利妥昔单抗和来那度胺三联无化疗方案，对于部分复发难治或者不适合标准化疗的患者来说，可能会带来疗效上的显著提升。同时维泊妥珠单抗也可以桥接后续CAR-T治疗或异基因造血干细胞移植，目前也有相关的临床研究正在进行当中。维泊妥珠单抗联合一些在研新药，比如两款CD20/CD3双抗Glofitamab和Mosunetuzumab也显示出了极大的临床应用潜力，相信未来会非常具有前景。
1.Wang L, et al. J Hematol Oncol.2020;13(1):175.
2.Coiffier B, et al. Blood. 2010;116(12):2040-2045.
3.Bourbon E, et al. Expert Opin Investig Drugs.2020 Oct;29(10):1079-1088.
4.2022 CSCO 淋巴瘤诊疗指南
5.Beck A, et al. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(5):315-337.
6.Ceci C, et al. Pharmacol Ther. 2022;236:108106.
7.Tilly H, et al. Lancet Oncol 2019;20:998–1010.
8.Tilly H, et al.N Engl J Med. 2021 Dec 14.
9.Tilly H, et al.2021 ASH abstract LBA-1.
10.Yuqin Song., ASCO 2022 poster, No. 7558.
11.Franck Morschhauser et al., ASCO 2022 poster, No. 7517.
12.Sehn LH, et al. J Clin Oncol 2020;38:155–65.
13.Sehn LH, et al. ASH 2020 poster; Abstr P3020.
“淋”航之声往期精彩回顾：
【1】【1068】【淋航之声】黄河、周可树教授：Glofitamab以“制”取胜，疗效升级，DLBCL迎来治疗新武器
【2】【1082】【ASCO重磅】张会来、张薇教授：双抗Glofitamab精彩“据”献，为DLBCL患者带来持续深度缓解
【3】【1081】【ASCO抢先看】邹立群、贺鹏程教授： Pola-R-GemOx安全有效，为R/R DLBCL患者更好生存保驾护航
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