塞利尼索（商品名：希维奥®）作为全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂，已在多项临床研究中显示出良好的抗肿瘤活性和安全性，给众多血液系统肿瘤患者带来了全新的治疗选择。值此塞利尼索在我国成功上市半年之际，【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心夏忠军教授，青岛市市立医院钟玉萍教授，针对塞利尼索在多发性骨髓瘤治疗中的临床使用经验进行分享。
中山大学附属肿瘤医院 血液肿瘤科
中国医药教育学会骨髓瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
中国医学会老年血液病专业委员会委员
广东省抗癌协会姑息与康复专业委员会副主任委员
广东省预防医学会肿瘤防治专业委员会副主任委员
广州抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
UCOM联盟广东淋巴瘤专业委员会主任委员
广州市医学会血液肿瘤专业委员会副主任委员
青岛市市立医院血液科主任
青岛市高层次引进人才
中国医师协会血液科医师分会全国委员
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
中国女医师协会血液专业委员会多发性骨髓瘤及相关疾病专业学组副组长
中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会 委员
山东省抗癌协会血液肿瘤分会多发性骨髓瘤工作组专家指导委员会专家
中国医药教育协会专业委员会多发性骨髓瘤专业委员会常务委员
中国老年医学血液学分会多发性骨髓瘤专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会常务委员兼秘书
2012 年 8 月至 2013 年 9 月在美国德克萨斯大学安德森癌症中心淋巴瘤与骨髓瘤系做高级访问学者。曾先后到梅奥，意大利都灵医学院和国际骨髓瘤基金会等国际医疗中心进行学习和交流。2004年-2020年在首都医科大学附属北京朝阳医院工作
研究方向：浆细胞疾病的诊断与治疗
塞利尼索全新机制，MM治疗新选择
夏忠军教授：多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，约占血液系统恶性肿瘤的10％，在很多国家是第2位常见的血液系统肿瘤。常见于老年，目前仍无法治愈。
塞利尼索是一款选择性核输出抑制剂（SINE）化合物，可选择性结合并抑制核输出蛋白exportin-1（XPO-1，也称为CRM1）。XPO-1是细胞中关键的核质转运蛋白，肿瘤抑制蛋白的核输出是肿瘤细胞逃避凋亡的重要机制。塞利尼索通过可逆性抑制XPO-1，从而阻断肿瘤抑制蛋白的核输出，使其在细胞核内蓄积并增强其在细胞内的抗癌活性。这些蛋白的强制核滞留可以对多种可导致DNA严重损伤的致癌途径进行干预，从而发挥其抗肿瘤作用。同时抑制细胞内致癌蛋白水平，激活糖皮质激素受体（GR）通路，恢复激素敏感性（图 1）。塞利尼索与蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗等药物治疗MM的机制完全不同。因此可用于蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗治疗失败的MM患者，也可与其联合使用发挥协同抗MM作用。
图1： Selinexor的抗肿瘤机制
塞利尼索临床剂量推荐
夏忠军教授：塞利尼索作为全新机制的抗肿瘤药物，治疗剂量的探索是非常重要的一步。STOMP是一项多中心、开放标签、剂量递增的Ib 期和剂量扩展II期临床研究，旨在评估塞利尼索的MTD（最大耐受剂量）、有效性与安全性。STOMP在塞利尼索起始剂量探索阶段发现，XPd治疗RRMM时，塞利尼索60mg剂量组ORR为65%、显著高于塞利尼索40mg剂量组的42%；并且XPd 60mg剂量组较XPd 40mg组可以达到更深层次的缓解(VGPR: 25% vs 7.4%)（见图2）。同时塞利尼索的耐受性良好，其多数不良反应均可逆，可通过调整药物剂量和积极的支持治疗恢复。该研究结果显示：塞利尼索治疗剂量建议至少为60mg，后续注意监测患者的不良反应，根据不良反应早期干预，加强支持治疗、灵活调整药物治疗剂量，从而提高患者的耐受性，提高临床疗效。
图 2：STOMP研究XPd 40/60mg剂量研究结果
钟玉萍教授：STOMP研究主要探索了塞利尼索起始治疗剂量，为我们带来了新的启发。而MARCH研究作为中国注册的STORM研究的桥接研究，研究结果显示STORM研究中MSSM（美国西奈山医学院的Tisch癌症研究所）中心和MARCH中的SITE02中心所获得的疗效均优于其它中心。进一步数据分析显示：MSSM组ORR提高了1倍（53.6% vs 26.2%），MSSM组mOS延长了近1倍（15.6m vs 8.6m）。虽然TRAE发生率高于其他中心，但通过积极的剂量调整，其停药率反而更低（3.6% vs 25.3%），患者治疗依从性更高，治疗持续时间更长，从而获得了更好的疗效（图3）。来自于MARCH研究结果显示：单中心（SITE02）缓解率高于整体人群（ORR 40% VS 29%），SITE02中心坚持起始足剂量使用（首次调整剂量时间43天），适时调整剂量（平均剂量80-160/周），可获得更高的临床疗效，提高缓解深度。
图3：美国西奈山医学院的Tisch癌症研究所的研究结果
根据以上研究结果，建议坚持起始足剂量保证第一个疗程足够的治疗强度，以达到疾病的迅速控制，通过灵活的剂量调整和积极的支持治疗，保证患者的治疗依从性，从而达到长疗程用药，最终提高缓解深度，延长生存。因此塞利尼索治疗MM患者时，需尽量坚持足剂量、足疗程使用，用药期间灵活剂量调整和积极支持治疗，同时塞利尼索中断时间不应超过1~2周，以获得更好的临床疗效。
灵活调整塞利尼索剂量，带来诸多获益
夏忠军教授：BOSTON试验显示，塞利尼索的多数不良反应为可逆的，通过合理的塞利尼索剂量调整和积极支持治疗，可显著降低治疗相关AE的发生。BOSTON试验为随机对照国际多中心3期临床研究，入组既往接受过1-3线治疗的MM患者，旨在评估治疗有效性及安全性，试验组为SVd方案（塞利尼索+硼替佐米+地塞米松），对照组为一线标准治疗Vd方案（硼替佐米+地塞米松），结果显示SVd组相比Vd组，硼替佐米用药剂量降低40%，地塞米松用药剂量降低25%，无进展生存期（PFS）明显延长（13.93个月 vs 9.46个月）
安全性方面，SVd组最常见的3～4级不良事件为血小板减少症（39.5% vs Vd组17.2%）、贫血（15.9% vs 9.8%）、乏力（13.3% vs 1.0%）。由于塞利尼索的多数不良反应为可逆性，通过合理的塞利尼索剂量调整，可显著降低治疗相关AE的发生。塞利尼索剂调整后患者的不良反应显著降低，患者耐受性更好，剂量调整后患者血小板减少症发生率降低了14.9%、食欲减退发生率降低了15.1%，乏力发生率降低了18.2%，恶心发生率降低了24.3%（图4）。同时患者可以获得更长的mPFS（剂量调整组VS剂量不变组：16.6个月 vs 9.23个月）和DOR，更高的ORR（剂量调整组VS剂量不变组：81.7% vs 66.7%）和深度缓解率（剂量调整组VGPR% vs剂量不变组VGPR%：51.6% vs 31.8%）（图 5）。
图 4 ：塞利尼索减量前后不良反应对比
图 5： STOMP 相关研究结果
钟玉萍教授：在MM治疗中，对于塞利尼索进行适时的剂量调整，可以给患者带来更多获益，塞利尼索剂量调整的时机以及具体的操作显得尤为重要。首先建议根据治疗方案选择合适的塞利尼索剂量，目前推荐用量，单药方案： 80mg/次，d1、d3/周，4周/疗程，联合方案： 60-100mg d1、8、15、22，4周/疗程。
治疗过程中根据不良反应的发生情况调整塞利尼索的剂量。常规建议Ⅰ到Ⅱ级治疗相关AE发生的时候，加强支持治疗，基本上不需要做剂量的调整，到了Ⅲ级以上AE时，需要在加强支持治疗的同时，给予患者减低一个剂量等级（20mg）。同时多数不良反应常发生于前两个周期，因此建议用药的前两个周期，密切监测不良反应的发生，早期干预，加强支持治疗和及时调整塞利尼索的剂量（塞利尼索主要不良反应预防及处理建议如下）。
表1 血小板减少治疗建议
表2 中性粒细胞减少治疗建议
表3 恶心/呕吐治疗建议
表4 厌食/体重减轻治疗建议
表5 乏力治疗建议
表6 低钠血症治疗建议
总结
XPO-1在多发性骨髓瘤细胞中高度表达，与MM预后不良密切相关；塞利尼索是一种首创选择性核输出蛋白抑制剂(SINE)，可与XPO-1可逆地结合，抑制肿瘤抑制蛋白（TSPs）、致癌蛋白mRNA以及糖皮质激素受体的核输出，从而发挥抗肿瘤活性；临床前研究证实，塞利尼索与地塞米松、硼替佐米和来那度胺联合使用，能发挥协同抗肿瘤效应。国内外多项临床研究显示，对于RRMM患者，塞利尼索联合地塞米松，或在此基础上联用蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗，均取得了较好的临床疗效，目前更多联合方案仍在探索中。塞利尼索无明显脏器毒性，相关的多数不良反应均是可逆的，并可通过积极的支持治疗或灵活的剂量调整得到缓解，整体安全性、患者耐受性均良好。塞利尼索给MM患者带来了新的希望和选择。
注：希维奥®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，适应证为与地塞米松联用用于治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)。
【塞利尼索中国获批适应证】
· 2021年12月，NMPA批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种PI，一种IMiD以及一种抗CD38单抗难治的R/R MM。
【塞利尼索多国获批适应证】
· 美国FDA认证：（2019年7月）四线以上MM患者；（2020年6月）二线以上DLBCL患者；（2020年12月）一线以上MM患者。
· 韩国食品医药品安全部（MFDS）认证：（2021年7月）五线以上R/R MM成年患者及单药治疗三线以上R/R DLBCL成年患者。
· 以色列卫生部认证：（2021年2月）三线以上MM患者；（2021年3月）二线以上DLBCL患者。
· 新加坡卫生科学局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上R/R DLBCL患者。
· 澳大利亚卫生部药品管理局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上DLBCL患者。
1.Wang AY, Liu H. The past, present, and future of CRM1/XPO1 inhibitors. Stem Cell Investig. 2019 Feb 25;6:6. doi: 10.21037/sci.2019.02.03.
2.Azizian NG, Li Y. XPO1-dependent nuclear export as a target for cancer therapy. J Hematol Oncol. 2020 Jun 1;13(1):61. doi: 10.1186/s13045-020-00903-4.
3.A K Nooka,et al.Guidance for Use and dosing of selinexor in Multiple Myeloma in 2021: Consensus From International Myeloma Foundation Expert Roundtable.Clin Lymphoma Myeloma Leuk . 2022 Feb 4;S2152-2650(22)00031-3. doi: 10.1016/j.clml.2022.01.014.
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