今年年初，国家药品监督管理局（NMPA）批准了第二代ALK-TKI布格替尼的上市申请，适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。目前，一些临床工作者对布格替尼的临床应用还存在认识不足，为此，【肿瘤资讯】特邀上海交通大学附属胸科医院储天晴教授为我们分享布格替尼在临床研究中的一线及后线数据，并就少见靶点EGFR exon20ins的临床用药做出展望。
中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会 副主任委员
中华医学会中华肺癌学院 执行秘书长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会 常委
中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组 副组长
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会 委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会 委员
中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会 委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专委会 委员
世界华人肿瘤医师协会 委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会 秘书长
上海市医学会科普专委会 委员
CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识 执笔人
一线后线多点开花，布格替尼为ALK+NSCLC患者带来多角度获益
储天晴教授：布格替尼在一线临床研究中展示出优异疗效。在开放标签、随机、多中心III期临床研究ALTA-1L中，布格替尼与克唑替尼头对头对比了一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性[1]。BIRC评估的中位无进展生存期（mPFS）分别为24.0个月与11.0个月，布格替尼组显著延长了PFS时间，降低了52%的疾病进展或死亡风险，三年PFS率也很高。研究者评估的PFS差距更大，分别达到了30个月与9.2个月，降低了57%的疾病进展或死亡风险。
ALTA-1L研究中BIRC与研究者评估的PFS曲线
客观缓解率（ORR）方面， BIRC评估的布格替尼组ORR为75%，其中24%为CR，而克唑替尼组ORR为64%，CR为15%。针对既往接受过化疗的人群，布格替尼组ORR仍有72%，其中22%为CR，而克唑替尼组仅有57%，CR仅为8%，所以可说布格替尼的疗效数据优于克唑替尼。
这些疗效获益或可转化为总生存期（OS）获益，针对ITT人群，布格替尼组与克唑替尼组的三年的OS率分别为71%与68%，四年则是66%与60%，虽然目前并无显著差异，但可能因为一线克唑替尼组患者后线（47%比例）交叉到二代ALK-TKI治疗，因此从目前随访结果看来，布格替尼组的OS率相比克唑替尼依然有一些优势。
ALTA-1L研究中ITT人群与脑转移人群的OS曲线
在后线治疗方面，今年的WCLC上，ALTA-2与J-ALTA的合并分析报告布格替尼针对ALK-TKI经治患者的疗效[2]，纳入研究的患者中57.9%曾接受阿来替尼治疗，其中79%达到了CR或PR，疗效较好。分析显示，所有这些患者接受布格替尼但要治疗ORR仍可达到30.8%，
其中包括1例CR与40例PR，中位持续缓解时间（mDoR）可达到9.2个月，mPFS达到5.2个月，mOS未到达。
既往我们认为二代ALK-TKI后很难再序贯二代ALK-TKI，仅有一些小样本研究进行探索，而在这项样本量较大的研究中我们看到布格替尼序贯阿来替尼经治患者仍有这样的疗效，这是我们临床医生愿意看到的，也提示我们阿来替尼治疗后患者不止有洛拉替尼的选择，也可考虑布格替尼。
ALK+NSCLC脑转移是临床难题，布格替尼克服一代药缺陷展示亮眼颅内活性
储天晴教授： NSCLC患者容易发生脑转移，大约45%的患者会发生脑转移[3]，由于ALK-TKI往往可以使患者获得较长的生存时间，狡猾的肿瘤可能会有更多机会“逃”到大脑，所以很多ALK阳性NSCLC患者最终可能都会出现脑转移。要控制患者的脑转移，就需要药物透过血脑屏障，不同的ALK-TKI通过血脑屏障的能力也不同，一代TKI克唑替尼通过血脑屏障的能力较弱，颅内浓度非常低，达不到对脑部肿瘤的有效控制，二代、三代TKI都改进了血脑屏障的透过率，对颅内肿瘤的控制效果也更好。
其中，布格替尼对于ALK阳性NSCLC的脑转移控制就显示出了非常好的疗效。在前面提到的临床研究ALTA-1L中，对于基线存在脑转移的患者，布格替尼组与克唑替尼组BRIC评估的PFS时间分别为24个月与5.6个月，时间差异接近20个月，HR为0.25，即降低了75%的进展或死亡风险，三年PFS率分别为33%与5%，4年PFS率为28%与NE，因为克唑替尼组很难对颅内转移提供超过四年的控制，从中我们也能看出二代TKI与一代TKI在颅内控制率方面的差异。
ALTA-1L研究中BIRC评估的脑转移患者及无脑转移患者PFS曲线
对于基线不存在脑转移的患者，布格替尼组与克唑替尼组由BRIC评估的PFS是29个月与15个月，同样意味着布格替尼组更好的PFS获益，使患者更晚出现脑转移。三年PFS率分别为47%与24%，四年PFS率分别为40%与22%，说明随着时间推移依然能观察到布格替尼对比克唑替尼对于防止脑转移的优异疗效。
对于ITT人群来说， BRIC评估的布格替尼组与克唑替尼组的颅内PFS时间为44个月和21个月，差异超过20个月，说明布格替尼组在ITT人群中的颅内疗效进一步得到证实。
后线治疗方面，前述WCLC上的汇报结果显示，针对基线存在脑转移的患者，BIRC评估的颅内iORR达到13.6%，包括6例CR与3例PR，这同样令人惊艳，因为阿来替尼已经具有较好的颅内活性，而布格替尼在之后仍能达到6例CR与3例PR，说明一部分患者存在由阿来替尼转换至布格替尼的治疗倾向，这是我们临床医生非常愿意看到的，对患者而言也打开了一条新的治疗通路。
少见靶点临床研究取得进展，Mobocertinib[注]如国内上市将带来更精准临床选择
储天晴教授：EGFR 20外显子插入（20ins）是一类少见的突变，对于经典的EGFR-TKI具有较强耐药性，而该突变结构上与EGFR野生型相似，使得针对性的靶向药物开发还需要特别避免对正常组织产生毒性，所以大大增加了药物研发的难度。既往临床研究中，传统二代、三代EGFR-TKI针对20ins的疗效都不够令人满意。三代TKI奥希替尼加倍剂量以后对20ins会带来一定疗效，但也会带来额外不良反应，需重新均衡获益。
今年ASCO上海外已经获批的20ins靶向治疗药物汇报了最新临床研究数据，结果非常不错。一项探索Mobocertinib（TAK-788）首次进展部位对疗效影响的研究显示，Mobocertinib治疗患者如仅出现颅脑寡进展，可考虑结合放疗以使患者继续从Mobocertinib靶向治疗中获益[4]。而在一项开放标签、多中心、3阶段I/II期临床研究中的EXCLAIM延展队列中[5]，针对既往接受过一线治疗的EGFR exon 20ins型患者，Mobocertinib中位随访时间为13.0个月时。IRC评估的ORR为25%，研究者评估的ORR为32%。mDoR未达到，mPFS为7.3个月。针对经铂类治疗的患者队列（PPP）中，中位随访时间为14.2个月，经IRC评估确认的ORR为28%，研究者评估的ORR为35%。mPFS为7.3个月。在所有预设亚组均观察到了缓解。该研究也提示了Mobocertinib对20ins 型患者带来显著生存获益。
预计Mobocertinib将在不久后于国内上市，相信将为国内的20ins患者带来福音，我们也期待更多的高级别的临床研究在我们国内开展，也更多的创新药物应用到我们的临床当中来。
除了Mobocertinib外，不久前的ASCO上CLN-081、DZD9008等药物也展示了20ins领域的治疗前景。NSCLC领域作为精准治疗理念推行的桥头堡，近年来在靶向治疗中取得了长足的进步，我们不仅看到了“钻石”靶点ALK-TKI如雨后春笋般不断的涌现，EGFR20插入这样既往对TKI药物反应不敏感的少见靶点也涌现了如Mobocertinib这样的创新靶向药物。我们期待临床研究给我们带来更多新的惊喜，也希望肺癌精准治疗的持续发力，为更多的患者带来临床的获益。
[注]: Mobocertinib该产品尚未获得NMPA批准
[1] Drc A , Hrk B , Ahn M J , et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor–Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial[J]. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2021, 16(12):2091-2108.
[2] WCLC 2022 MA13.3.
[3] 李汶倩,白日兰,崔久嵬.驱动基因阳性肺癌脑转移患者的靶向治疗进展[J].中国肺癌杂志,2019,22(11):719-726.
[4] Pasi A. Janne, et al. Mobocertinib (TAK-788) in EGFR exon 20 insertion (ex20ins)+ metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Treatment (tx) beyond progressive disease (PD) in platinum-pretreated patients (pts) with and without intracranial PD. 2022 ASCO Abstract #9099.https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/212854
[5] Zhou C,Ramalingam S,Li B,et al.Mobocertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions:results from the EXCLAIM and pooled platinum-pretreated patient populations.J Thorac Oncol2021;16:S108.
审批编号：VV-MEDMAT-73591
审批日期：2022年9月
排版编辑：肿瘤资讯-Krystal
苏公网安备32059002004080号
