靶向治疗彻底打破了驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗僵局，但EGFR 20外显子插入突变（EGFR ex20ins）亚型患者的治疗一直是让临床医师颇感棘手的问题。近日，【肿瘤资讯】邀请到了靶向治疗领域专家中国香港中文大学医学院的Tony Mok（莫树锦）教授与四川省肿瘤医院李娟教授，共话EGFR 20外显子插入突变NSCLC的治疗经验和最新药物进展。
临床肿瘤学系主任
ASCO会员（FASCO）
ASCO董事会成员（2018年6月-2022年5月）
国际肺癌研究协会（IASLC）前任主席
Expertise Professor Tony Mok focuses on biomarker and molecular targeted therapy in lung cancer. He co-founded the Lung Cancer Research Group, and has led multiple multi-national studies that help establish the global standard on personalized medicine for lung cancer
肿瘤学博士，副主任医师，硕士研究生导师
四川省肿瘤医院 胸部肿瘤内科二病区主任
美国梅奥诊所访问学者
中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员
中国抗癌协会肺癌专委会青年委员
四川省医师协会药物临床试验研究者分会副会长
四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专委会副主任委员
四川省抗癌协会肺癌专委会常务委员
四川省医学会循证医学专委会常务委员
四川省医促会肿瘤学MDT专委会常务委员
《中国肺癌杂志》青年编委
EGFR-TKI显著改善患者生存，20ins尚需更有效治疗方案
莫树锦教授：在2005年之时我们就通过测序认识到在EGFR外显子19和21位点敏感型突变之外，还存在EGFR ex20ins突变,此类患者一直缺乏明确有效的治疗方案，但随着时间的推移，现在我们对此有了更多的认识。不同的突变位点对于TKI药物具有不同的反应，而EGFR ex20ins突变患者治疗棘手，预后不佳。回顾性研究显示EGFR ex20ins突变化疗的有效率约为20%-30%，患者的中位无进展生存期（mPFS)和总生存期（OS）也显著低于其它敏感型突变[1]。总体来说，根据我的经验，以及充分的真实世界数据和回顾性研究表明，EGFR ex20ins治疗较为困难，且预后很差。
李娟教授：EGFR是NSCLC中最常见的驱动基因，在东亚非腺癌人群中占比可达40%。经过十多年不断地探索，目前国内已获批8款EGFR-TKIs，分别为一代的吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，二代的阿法替尼和达可替尼，三代的奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，这些TKI药物的出现显著改善了EGFR阳性NSCLC患者的预后，OS已接近三年，且靶向药物起效迅速，口服用药方便，大大提高了患者的生存质量。
EGFR突变中约90%的突变都是19外显子缺失突变与21外显子L858R点突变，这两个突变被称为常见敏感突变，现有TKI药物主要针对的就是常见敏感突变。除了这两类常见敏感突变之外，还有一些少见突变类型，称为少见敏感突变，一部分突变对TKI药物同样有反应，如18外显子的G719X，21外显子的S768I，21外显子的L861Q等。也有一部分突变如ex20ins接受现有TKI治疗的疗效则有限，临床上还需探索更精准的治疗方案[2]。
EGFR ex20ins主要是发生在EGFR 20外显子框内的复制或插入，其在位置上和长度上表现出较高异质性，但大多数发生在C螺旋环之后的环内。20外显子突变在所有EGFR突变中占比约6%[3]，但是由于这类突变能够显著的减少药物结合口袋的体积，因此对经典EGFR-TKIs具有很高的耐药能力，同时由于结构上与ATP结合的亲和力方面的问题，EGFR ex20ins同EGFR野生型非常相似，这种结构上的相似性使得药物对于正常组织也容易产生毒性，因此针对这类突变的药物研发充满挑战。
既往研究中，传统一、二、三代EGFR-TKIs针对ex20ins的小样本探索性研究都不算太成功，一、二代TKI的mPFS可能只有三个月，三代TKI奥希替尼在临床研究中的疗效也不太稳定，常规剂量用药时患者获益较少，加倍剂量则会带来额外的不良反应，传统化疗方案的疗效也不如敏感突变，因此我们亟需新的治疗策略[3-6]。
20ins研究进展：Amivantamab与Mobocertinib FDA获批，未来值得期待*
莫树锦教授：EGFR 20ins突变一直是肺癌治疗领域的难题，大家投入大量研究试图改变这一窘境。第一个突破来自于波奇替尼（Poziotinib），这个药物实际上是由MD安德森肿瘤中心的团队尝试老药新用来治疗EGFR 20ins NSCLC。波奇替尼在临床试验中获得了20%的药物应答率，药物不良反应非常严重[7]，大大制约了其使用。Mobocertinib是最为成功的药物之一，它对于EGFR 20ins位点突变具有更强的特异性和针对性，药物应答率可达约28%-30%，mPFS可达6个月[8]。基于这些研究数据，Mobocertinib成为首个获批用于治疗EGFR 20ins NSCLC的口服药物。需要注意的是该药的胃肠道毒性反应以及皮肤毒性，如果患者出现较为严重的腹泻，则需要考虑减量和对症处理，但是皮肤毒性反应的管理原则和EGFR-TKIs相似。Amivantamab是一种能靶向EGFR和MET的双特异性抗体，研究数据显示该药治疗后能使患者ORR达PR，且能有效延长患者的PFS[9]，该药也获批用于EGFR 20ins突变NSCLC的治疗。其他的药物也处于研发之中，比如DZD9008，在临床研究中取得了不俗的成绩，该药的疗效和Mobocertinib类似，但腹泻的不良反应更轻[10]，需要后续研究进一步验证疗效和安全性。EGFR 20ins突变NSCLC治疗格局不断被改写，我认为抗体偶联药物（ADC）可能是这类疾病治疗的未来方向，因为ADC药物用于EGFR阳性NSCLC已经获得了阳性数据[11]，ADC药物对于EGFR 20ins NSCLC的治疗前景值得期待。
李娟教授：针对EGFR ex20ins的靶向治疗，目前主要有两个大类的药物可以选择。第一个大类是小分子TKI类药物，其中代表为Mobocertinib （TAK-788），该药为一种高选择性不可逆的小分子TKI，铂类经治队列（PPP队列）中纳入EXCLAIM延展队列及既往I/II期研究中共114例接受含铂双药化疗治疗后的ex20ins NSCLC患者，经独立审查委员会评估的客观缓解率（ORR）达到28%,中位持续缓解时间（mDoR）达到17.5个月，其中基线不伴脑转移患者的ORR可达到34%，基线伴脑转移患者的ORR则为18%。今年ASCO中该研究根据首次进展部位的不同进行了进一步的探索，首次进展为脑部的21例患者中，81%的患者进展后继续接受TAK-788治疗，7例患者同时接受脑部放疗，其中3例患者用药时间超过6个月，1例患者用药超过12个月。而对于首次进展为颅外进展的患者，65%的患者仍接受TAK-788治疗，其中4例接受治疗超过6个月，该研究提示如接受TAK-788治疗的患者出现局部进展（特别是颅内进展患者）可考虑接受局部放疗以增加患者的长期治疗获益[12]。
除TAK-788外，小分子药物CLN-081也汇报了从30mg BID 到150mg BID 的剂量爬坡I/IIa期研究的疗效和安全性，结果在总体人群中ORR达到了38.4%，且获得缓解的患者中包括既往曾接受传统一、二、三代EGFR-TKIs治疗后进展的患者。剂量探索提示100mg BID 患者疗效最佳，ORR达到41%，mDoR超过21个月，mPFS达到12个月，安全性方面则整体可耐受，不良反应大多为1-2级，没有发生3级及以上的皮疹和腹泻，期待下半年该药物IIb期研究计划的开始[13]。
国产的DZD9008也报告了用于治疗含铂双药化疗和PD-1抑制剂治疗失败后患者的初步疗效，结果显示在所有的剂量组中经过确认的总体ORR达到了40.4%，显示出不俗疗效[14]。因此，目前除了获批的2种20ins药物以外，多款小分子TKI药物也正逐渐崭露头角。
此外，靶向EGFR和c-MET的双特异性抗体Amivantamab同样在临床研究中，针对既往含铂化疗失败20ins患者，经IRC评估ORR达40%，mPFS达到8.3个月。目前Amivantamab和TAK-788都获得了FDA批准用于含铂双药化疗治疗后进展的晚期ex20ins NSCLC患者的治疗。今年ASCO上报告了一项很有意思的通过匹配调整间接对比TAK-788与Amivantamab疗效的研究，由于这两种药物前期单臂研究纳入和排除标准较为相似，因此可以尝试纳入分析，在校正患者基线特征间接比较后发现，这两种药物针对含铂化疗后进展患者的疗效比较接近，对于IRC评估的的cORR方面Amivantamab在数值上似乎稍好，对于IRC评估的PFS，调整后风险比（HR）在数值上对TAK-788更有利，总体而言，两种药虽然分别为小分子和大分子双抗，具有不同作用机制与给药途径，但是疗效间接对比较为相似[15]，可以为患者提供不同的治疗选择。
总结而言，ex20ins作为一类少见突变，研究不像常见敏感突变那么多，但是也取得了初步成果，除了已经在FDA获批的TAK-788与Amivantamab外，我们也看到了CLN-081、DZD 9008做出的探索，期待在未来的国际大会上看到更多的针对ex20ins的药物的疗效数据与结果，为ex20ins患者提供更多更新的治疗方案及用药选择。
[1] Christina Soeun Kwon, et al: Non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutation: a systematic literature review and meta-analysis of patient outcomes;[J]Curr Med Res Opin. 2022 Jun 20;1-10.
[2] BAEK J H, SUN J M, MIN Y J, et al. Efficacy of EGFR tyrosine kinase inhibitors in patients with EGFR mutated non-small cell lung cancer except both exon 19 deletion and exon 21L858R: a retrospective analysis in Korea [J]. Lung Cancer, 2015, 87(2): 148-154.
[3] Ou S-HI, Lin HM, Hong JL, et al. Real-world response and outcomes in NSCLC patients with EGFR exon 20 insertion mutations. J Clin Oncol. 2021, 39(15S): 9098. doi: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9098
[4] Girard N, Bazhenova L, Minchom A, et al. Comparative clinical outcomes for patients with NSCLC harboring EGFR exon 20 insertion mutations and common EGFR mutations. J thorac Oncol, 2021, 16(3S): S145-S146. doi: 10.1016/j.jtho.2021.01.228
[5] Chelabi S, Mignard X, Leroy K, et al. EGFR exon 20 insertion in metastatic non-small-cell lung cancer: survival and clinical efficacy of EGFR tyrosinekinase inhibitor and chemotherapy. Cancers (Basel), 2021, 13(20): 5132. doi: 10.3390/cancers13205132
[6] Zwierenga F, van Veggel BAMH, Hendriks LEL, et al. High dose osimertinib in patients with advanced stage EGFR exon 20 mutation-positive NSCLC: Results from a phase II multicenter study, POSITION20. Ann Oncol, 2021, 32(5S): S949-S1039. doi: 10.1016/annonc/annonc729
[7] Arsela Prelaj, et al: Poziotinib for EGFR and HER2 exon 20 insertion mutation in advanced NSCLC: Results from the expanded access program;[J]Eur J Cancer, 2021 May;149:235-248.
[8] Gregory J Riely, et al: Poziotinib for EGFR and HER2 exon 20 insertion mutation in advanced NSCLC: Results from the expanded access program;[J]Eur J Cancer, 2021 May;149:235-248;[J]Clinical Trial Cancer Discov, 2021 Jul;11(7):1688-1699.
[9] Jiyeon Yun, et al: Antitumor Activity of Amivantamab (JNJ-61186372), an EGFR-MET Bispecific Antibody, in Diverse Models of EGFR Exon 20 Insertion-Driven NSCLC;[J]Clinical Trial Cancer Discov,2020 Aug;10(8):1194-1209.
[10] Mengzhao Wang, et al: Sunvozertinib, a Selective EGFR Inhibitor for Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations;[J]Cancer Discov. 2022 Jul 6;12(7):1676-1689.
[11] Kimio Yonesaka: HER2-/HER3-Targeting Antibody-Drug Conjugates for Treating Lung and Colorectal Cancers Resistant to EGFR Inhibitors;[J]Review Cancers (Basel),2021 Mar 2;13(5):1047.
[12] Pasi A. Janne, et al. Mobocertinib (TAK-788) in EGFR exon 20 insertion (ex20ins)+ metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Treatment (tx) beyond progressive disease (PD) in platinum-pretreated patients (pts) with and without intracranial PD. 2022 ASCO Abstract #9099.https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/212854
[13] Helena Alexandra Yu, et al. Phase (Ph) 1/2a study of CLN-081 in patients (pts) with NSCLC with EGFR exon 20 insertion mutations (Ins20). 2022 ASCO Abstract #9007.https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/208973
[14] Antitumor activity of sunvozertinib in NSCLC patients with EGFR Exon20 insertion mutations after platinum and anti-PD（L1） treatment failures.2022 ASCO Abstract #9015.
[15] Sai-Hong Ignatius Ou, et al. Matching-adjusted indirect comparison (MAIC) of mobocertinib versus amivantamab in patients with non–small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR exon 20 insertions (ex20ins). 2022 ASCO Abstract #9115.https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/212874
材料审批编号：VV-MEDMAT-72625
材料审批日期：2022/8
仅供医疗卫生人士参考
*Mobocertinib尚未获得NMPA批准
本资讯旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。本资讯提供的信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本平台、作者及武田不承担相关责任。
苏公网安备32059002004080号
