首页 > 文章详情

14个月最长PFS和73%高颅内缓解率！T-DXd用于活动性脑转移研究发表于Nature Medicine

2022年08月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年8月8日《Nature Medicine》在线刊登了Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）治疗 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者的一项单臂、II期试验TUXEDO-1研究结果，题为《Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases: a single-arm, phase 2 trial》。

图片11.png

脑转移是实体恶性肿瘤的主要负担，也是人表皮生长因子受体 2(HER2) 阳性乳腺癌特别关注的问题。高达15%的转移性乳腺癌患者最终会在病程中发生脑转移，这使得所有实体瘤中转移性乳腺癌成为仅次于肺癌的第二大脑转移疾病，其中三阴性和 HER2 阳性乳腺癌报告的发生率最高。总体而言，在过去二十年中，脑转移的发生率一直在上升，这主要归因于全身治疗选择的进展改善了总生存期，并且在初次辅助治疗后复发的患者中疾病更具有侵袭性。无症状患者的筛查和随后无症状脑转移的诊断可能进一步促成了脑转移的发生率的上升。

局部治疗，如全脑放疗 (WBRT)、立体定向放疗 (SRT)、立体定向放射外科 (SRS) 和神经外科手术一直是脑转移瘤治疗的主要手段，但患者的预后通常较差，中位总生存时间为2 个月至16 个月，结局因转移性乳腺癌亚型而异。对于这些患者，当 SRT 或 SRS 不可能或不适用时，全身治疗已成为 WBRT 的一种潜在的替代方法，旨在预防 WBRT 相关的神经认知功能下降。全身治疗领域的研究最初集中在小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，这是由于其分子量小可透过血脑屏障 (BBB)，但大分子如抗体和抗体-药物结合物 (ADC)则渗透率低，通常认为无效。然而，由于 BBB 在转移部位被破坏，并被具有较高内皮开窗的血-肿瘤屏障取代，大分子也可能穿透脑实质。

T-DXd是一种新型 HER2 靶向ADC，由人源化HER2 靶向单克隆抗体 (MAAL-9001) 组成。在前瞻性随机DESTINY-Breast03 研究中与 T-DM1 对比时，T-DXd组的无进展生存期 (PFS) 显著延长（风险比 HR=0.28，95%CI 0.22-0.37）。尽管，基线时脑转移稳定患者的结局两组相当 (HR = 0.25)。本前瞻性、单组、单中心、2期 TUXEDO-1 试验，主要用于评价T-DXd在 HER2 阳性的活动性脑转移（即新诊断的脑转移或既往局部治疗后进展的脑转移）乳腺癌患者人群中的疗效和安全性，更广泛地说，是 ADC 颅内活性的原理验证。

2020年07月30日至2021年07月23日期间，共有15例计划患者（14例女性，1例男性）接受至少一个周期的T-DXd治疗；60%的患者在既往局部治疗后出现脑转移进展，60%的患者既往接受过 T-DM1 治疗。12例患者为激素受体阳性和 HER2 阳性疾病，所有患者特征总结见表1。最初评估为脑实质转移的1例患者在再分期时发现有硬脑膜转移，因此被纳入意向治疗 (ITT) 人群和安全性人群缓解率的主要终点分析，但被排除在进一步疗效分析之外。

图片12.png

表1基线时的患者特征

截止2021年12月29日，15例患者共接受了170个周期的 trastuzumab deruxtecan 治疗。中位随访时间为12 个月（95%CI：8 个月-NR）。在 ITT 人群（n = 15例患者）中，通过 RANO-BM 评估的颅内缓解率为73.3%(95%CI 48.1 –89.1%)（11/15例患者；2例[13.3%]患者完全缓解；9例[60%]患者部分缓解）。在符合方案人群（PP；n = 14例患者）中，缓解率为78.6%(11/14，95%CI 49.2 –95.3%)。2例患者的疾病稳定时间≥6个月，1例患者在首次再分期时疾病稳定，并在4个周期T-DXd治疗后疾病进展。

图片13.png

图1.TUXEDO-1 试验中根据RANO-BM 标准可评价缓解的患者的缓解瀑布图

在基线时有颅外转移的患者 (n = 13) 中，根据RECIST 1.1标准5/13例(27.8%；95%CI 13.9–68.4%) 患者中观察到部分缓解，其余患者疾病稳定。在T-DXd治疗期间进展的患者中，无一以颅外疾病进展为首发部位的疾病进展。在基线时有可测量颅外疾病的患者 (n = 8) 中，5/8例(62.5%；95%CI 24.5 –91.5%) 患者观察到部分缓解，其余患者疾病稳定。次要研究终点，中位 PFS 为14 个月。

图片14.png

图2. TUXEDO-1试验中无进展生存时间（月）的Kaplan–Meier图

安全性方面，所有15例患者均发生至少一起AE(100%)。大多数 AE 为轻度和中度；主要的1/2级血液学毒性为贫血 (46.6%) 和中性粒细胞减少症 (46.6%)。关于特别关注的AE，在1例患者中观察到2级间质性肺病和症状性LVEF 下降。

表2. 不良事件

图片15.png

总结

在一项II期试验中，第一代可逆性HER2/EGFR（表皮生长因子受体）TKI拉帕替尼单药治疗在既往局部治疗后进展的脑转移患者中产生了6%的低颅内缓解率。在TBCRC-022 试验中，第二代（不可逆）泛 HER2 TKI 奈拉替尼联合卡培他滨在进展性脑转移患者中产生的颅内缓解率为49%。HER2CLIMB试验中，在有可测量脑转移的患者子集，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨的三联治疗的缓解率为47.3%，而对照组为20%。中位PFS 从4.1个月延长至9.5个月 (HR = 0.36，95%CI 0.22 –0.57)，总生存期为11.6 个月-20.7 个月 (HR = 0.49，95%CI 0.30 –0.8)。因此，这些数据明确确立了 TKI 在乳腺癌脑转移治疗中的作用，并且欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 关于转移性乳腺癌治疗的最新版建议和ASCO（美国临床肿瘤学会）-SNO（神经肿瘤学会）-ASTRO（美国放射肿瘤学会）脑转移治疗指南已将图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药确定为 HER2 阳性乳腺癌活动性脑转移的首选全身治疗方案。

尽管 HER2CLIMB 研究有明确的证据，但 TKI 全身治疗活动性脑转移是否普遍优于大分子的问题仍然存在。此外，转移部位的 BBB 受损，可能允许大于 TKI 的分子进入脑实质。在 DESTINY-Breast03 研究中，T-DXd在基线时存在稳定脑转移的患者中产生的客观颅内缓解率为63.9%。2期 DEBBRAH 试验在不同队列的乳腺癌和中枢神经系统疾病患者中评价了T-DXd。初步结果表明，基线时脑转移稳定的患者具有活性，9例既往局部治疗后脑转移进展的患者中有5例观察到缓解。一项在16例接受 T-DXd治疗的乳腺癌脑转移患者中开展的多机构回顾性分析显示，9例进展性脑转移患者中有6例报告缓解。TUXEDO-1 试验的缓解率为73.3%，结果支持脑转移中 ADC 活性的假设，结局似乎至少与相似环境中 TKI 的结果相当。14 个月的 PFS 与DESTINY-Breast03 试验中基线时脑转移稳定的患者亚组报告的15个月 PFS 相当，可能是迄今为止在评价活动性脑转移患者全身治疗的前瞻性试验中观察到的最长PFS。然而，本研究受到非随机 II 期设计和小样本量的限制，因此不能完全排除入选偏倚。

责任编辑：肿瘤资讯-Joe
排版编辑：肿瘤资讯-LH

2022年08月16日

颜昕

漳州市医院 | 大肠外科

活动性脑转移研究发表

2022年08月14日

万军鸽

叶县人民医院 | 血液肿瘤科

T-DXd用于活动性脑转移研究

2022年08月14日

董鑫

徐州市中医院 | 肿瘤科

TUXEDO-1 试验的缓解率为73.3%，结果支持脑转移中 ADC 活性的假设，结局似乎至少与相似环境中 TKI 的结果相当