您好,欢迎您

【中国好声音】复旦大学附属肿瘤医院团队首次发现一种跨膜蛋白可调控三阴性乳腺癌细胞的自噬

2022年08月12日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

三阴性乳腺癌(TNBC)的特点是缺乏ESR(雌激素受体)、PGR(黄体酮)的表达受体)和ERBB2/HER2(erb-b2受体酪氨酸激酶2),该分型约占所有乳腺癌的15-20%。与其他乳腺癌亚型相比,TNBC具有发病年龄较早的极具侵略性的临床病程,复发和远处转移的概率更高,总生存期也更差,并且缺乏经过验证有效的靶向治疗,因此发现驱动TNBC 进展的可靶向分子靶点是绝对必要的,而我国专家学者首次发现了一种跨膜蛋白可调控三阴性乳腺癌细胞的自噬,其可能成为治疗三阴性乳腺癌的新靶点,该研究于2022年8月3日在线发表于英国泰勒弗朗西斯旗下《自噬》杂志。【肿瘤资讯】选取部分精彩内容,供大家学习参考。

什么是跨膜蛋白?为何其会成为研究的重要领域?

跨膜 (TMEM) 蛋白定义为存在一个或多个跨膜结构域,并构成跨越生物膜脂质双层整体的蛋白质大家族。由于TMEM蛋白的两亲性,它们在嵌入膜的同时形成α-螺旋或β-桶状结构 。越来越多的证据表明,TMEM蛋白通过作为离子通道、转运蛋白、信号受体和酶在细胞功能中发挥重要作用。因此,TMEM蛋白失调与癌症进展和治疗耐药性相关。此外,TMEM蛋白,如EGFR(表皮生长因子受体)和ERBB2/HER2,代表了癌症治疗的有吸引力的药物靶标。因此,确定有助于癌症进展的可操作TMEM蛋白仍然是研究的重要领域。

自噬的分类及作用机制

自噬是细胞质物质通过溶酶体机制降解的进化保守途径,通常分为非选择性和选择性自噬。在选择性自噬中,细胞质成分被选择并标记后再通过选择性自噬受体的方式被隔离到自噬体中,如SQSTM1、NBR1、OPTN、CALCOCO2/NDP52、ATG16L1、TOLLIP或TAX1BP1。这些受体通过其泛素结合识别泛素化底物结构域并通过其 LC3 相互作用区域 (LIRs) 将其拴在吞噬细胞膜上。

研究结果

该研究对复旦大学附属肿瘤医院90例三阴性乳腺癌组织和72例相邻正常乳腺组织进行定量蛋白质组学分析,发现跨膜蛋白TMEM63A可见于12.2%的三阴性乳腺癌组织和0%的相邻正常乳腺组织。

表.研究中所用抗体

图片2.png

此外研究还发现以下几个关键点:

  •   TMEM63A在TNBC中过表达,促进TNBC细胞的增殖、迁移和侵袭

  •   TMEM63A是VCP的一种新型结合配体

  •   VCP阻断TOLLIP介导的TMEM63A自噬降解

  •   VCP可稳定TNBC细胞中的TMEM63A

  •   TMEM63A在蛋白水平调节癌蛋白DERL1

  •   TMEM63A阻断TOLLIP介导的DERL1自噬降解

  •   体外和体内VCP药理学抑制或DERL1耗竭损害TMEM63A介导的TNBC进展

研究者讨论

在这项研究中,复旦大学附属肿瘤医院团队提供了TMEM63A在TNBC进展中起关键作用的第一个证据。机制研究显示,TMEM63A是VCP的下游效应因子,也是DERL1通过TOLLIP介导的自噬降解途径的上游调节因子。此外,VCP的药理学抑制或 DERL1的耗竭消除了TMEM63A在体外和体内对TNBC进展的致癌作用。综上所述,这些发现揭示了TMEM63A在TNBC进展中以前未知的生物学功能和调节机制,并为TMEM63介导的TNBC进展与VCP抑制剂提供了潜在的治疗选择。


责任编辑:肿瘤资讯-Joe
排版编辑:肿瘤资讯-LH 

         

评论
2022年08月14日
何洋
天津市肿瘤医院空港医院 | 肿瘤内科
我国专家学者首次发现了一种跨膜蛋白可调控三阴性乳腺癌细胞的自噬,其可能成为治疗三阴性乳腺癌的新靶点
2022年08月14日
邵宜
天津医科大学总医院 | 肿瘤内科
TMEM63A可见于12.2%的三阴性乳腺癌组织。
2022年08月14日
颜昕
漳州市医院 | 乳腺外科
一种跨膜蛋白可调控三阴性乳腺