HER2阳性乳腺癌的辅助治疗经历了一个漫长的发展历程，从曲妥珠单抗单靶到曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶，再到小分子TKI(酪氨酸激酶抑制剂)和ADC（抗体偶联药物）药物的问世，HER2阳性乳腺癌的辅助治疗方法不断丰富，为实现此类乳腺癌患者的治愈也向前迈进了一大步。本文分享一例小分子TKI奈拉替尼用于乳房切除术后抗HER2辅助强化治疗1年的病例，证实其优异的强化辅助治疗疗效，为中国再添真实世界证据。
病例分享
广西医科大学肿瘤医院乳腺及骨软组织肿瘤内科 主治医师
广西抗癌协会生物治疗专业委员会委员
主要擅长乳腺癌、软组织肉瘤的内科治疗
患者基本信息
患者：女，38岁，末次月经2019.11.21，未绝经
主诉：发现左乳肿物7天
现病史：2019.11.25无意中触及左乳房肿物，遂至外院行乳腺B超提示：
左乳12点肿物BI-RADS 4B类，大小约1.6*1.6*1.4cm；
左乳4点肿物BI-RADS 4a类，大小约2.0*0.8cm。
外院行左乳肿物切除术，外院病理示：左乳12点肿物提示浸润性导管癌，ER(-)，PR(-)，HER2(3+)，Ki67 35%；左乳4点肿物提示乳腺腺病。
既往史：2009年诊断“肺结核”，经规范抗结核治疗治愈。
术前辅助检查：
乳腺MRI：左乳癌切检术后改变，左乳头后方结节（大小约2.6*1.2*2.1cm），考虑残留癌灶可能性大；左侧腋窝淋巴结，性质待定，不除外转移可能。
乳腺MRI
CT检查：
1、左乳癌切检术后改变；左乳下象限结节影（ 1.9cm×0.8cm×2.0cm ）考虑癌灶可能性大；左腋窝淋巴结转移待排。
2、左肺上叶尖后段炎性病变，建议抗炎后复查；
3、肝S8段囊肿，S6段钙化灶。
骨ECT：未见明确骨转移病灶
我院会诊病理：左乳肿物切检：浸润性癌Ⅲ级，伴高级别导管内癌，有粉刺型坏死和钙化。免疫组化：CK5/6（-），EGFR（+），AR（+,30%），ER(SP1)（弱+，5%），PR(1E2)（-），HER-2(4B5)（3+，阳性），Ki67（+，40%）。
治疗过程：
2019.12.1 入院检查
2019.12.12 行左乳单纯切除+前哨淋巴结活检+左腋窝淋巴结清扫+I期扩张器置入术（因患者院外已行部分切检术，无法评估新辅助治疗疗效，结合患者强烈手术意愿，未行术前新辅助治疗）
术后病理示：
1.（左乳）浸润性导管癌Ⅲ级，肿瘤大小3.8cm*2cm*1cm，
2.送检（左腋淋巴结）共4/12枚有转移癌（包括2枚SLN有癌转移），最大癌径1.2cm。
3.免疫组化：ER（-），PR（-），HER2（3+，阳性），Ki67（40%+）
术后影像结果：
2022.5.7 最后一次复查胸腹脑CT：
1、 左乳癌术后改变，左前胸壁见假体影，术区未见明确肿物； 双侧腋窝未见明确肿大淋巴结；
2、左肺上叶尖后段陈旧性炎性病变同前，左侧胸膜肥厚较前减轻；
3、肝S7、8段小囊肿同前，大者直径约0.2cm(4-53)； S6段钙化灶同前（4-56）；
4、宫体肌瘤较前增大，现大者直径约1.6×1.5×3.8cm（5-58、2002-25）；
5、甲状腺低密度结节大致同前，大者直径约0.3cm（3-28），考虑结节性甲状腺肿；右侧上颌窦少许炎症同前；
6、颅脑未见明确异常。（评估：患者无进展和转移迹象）
辅助治疗
2019.12.18-2020.06.01 AC*4续贯PHT*4辅助化疗
2020.03.29-2021.04.02 PH双靶辅助治疗
2020.06.15-2020.07.22 辅助放疗：左锁骨上下区、左胸壁、左腋窝区:50Gy/25f/5w
2021.05.20-2022.05.20 奈拉替尼240mg，qd 强化辅助治疗一年
奈拉替尼服药第1周，剂量为120mg，qd，患者出现腹痛、腹泻，使用洛哌丁胺辅助用药2mg，tid，后奈拉替尼剂量递增至240mg，qd，第2-5周患者腹泻，第6-7周后患者软便，洛哌丁胺停止用药。经检验，期间患者血常规、肝肾电解质均正常。（详见下表）
专家点评
广西医科大学肿瘤医院 乳腺及骨软组织肿瘤内科
行政副主任、支部书记
中国研究型医院学会乳腺专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤心理专业委员会常委
CSWOG乳腺癌专委会委员
广西抗癌协会肿瘤心理专业委员会主任委员
广西抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广西医学会肿瘤生物靶向治疗学分会副主任委员
广西医学会乳腺病学分会常委
二级心理咨询师
该病例为HER2阳性乳腺癌，且伴高危因素，如左腋淋巴结共4枚癌转移，肿瘤 >2cm，因此该患者具有较高的复发风险。APHINITY研究[1]显示，与使用含曲妥珠单抗的方案相比，使用含曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双靶(PH)治疗方案能够进一步降低患者的复发风险，2022年 CSCO乳腺癌诊疗指南[2]亦推荐AC-THP治疗，故该患者也接受了PH双靶辅助治疗。然而PH辅助治疗后，12%的淋巴结阳性患者仍会在6年后出现复发，而在远处复发中，CNS复发比例高达40.2%[1]，如何进一步降低患者的复发风险，并且有效地预防脑转移，是我们目前面临的一大挑战。
小分子TKI不同于大分子单抗的作用机制，可通过阻断HER2下游信号从而抑制磷酸化，抑制癌细胞的增殖，促进细胞凋亡，并且相较大分子单抗更容易穿透血脑屏障。以奈拉替尼为代表的TKI药物，目前在多个临床研究中展现出良好的疗效。III期ExteNET研究[3]显示，早期 HER2 阳性乳腺癌患者，在曲妥珠单抗辅助治疗结束后接受奈拉替尼1年辅助治疗，相比安慰剂组，奈拉替尼组的无浸润性疾病生存率（iDFS）获得明显提高。在2021年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上公布的CNS分析结果[4]进一步显示，在预防脑转移方面，奈拉替尼可使整个ITT人群的CNS-DFS提高1.1%，HR+/≤1年人群CNS-DFS改善2.6%，而与所有随机患者相比，对于接受足疗程（治疗持续时间≥11个月或在11个月内复发则停止奈拉替尼治疗）的患者中OS也有明显改善（ITT人群改善0.2%；HR+/≤1年人群提高5.8%），另外，相较ITT人群，在完成奈拉替尼治疗的高风险患者亚组中，观察到CNS-DFS改善幅度更大。因此对于已完成标准含曲妥珠单抗辅助治疗，疾病未进展但存在高危因素的患者，可考虑序贯奈拉替尼。
在安全性方面，口服奈拉替尼最常见的不良反应是腹泻，在未进行任何腹泻预防的情况下，见于90%以上的患者，其中3级或4级腹泻的发生率为40%，是导致治疗中止的主要不良反应。洛哌丁胺预防应用可使3/4级腹泻的发生率降低一半，并建议在奈拉替尼治疗的前8周使用[5]。此外，洛哌丁胺对奈拉替尼药代动力学参数的影响极小[6]，联合给药通常安全且耐受性良好。总之，腹泻仍然是具有临床意义且可管理的不良反应，可通过预防应用止泻药和剂量递增进行管理。主要的剂量递增方案在II 期CONTROL研究[7]中给予我们一定的提示，第1-7天：120 mg/d、第8-14天：160 mg/d，此后240 mg/d，可大大降低患者3级腹泻发生率以及腹泻相关停药率，由此提高奈拉替尼的耐受性。
2022年 CSCO乳腺癌诊疗指南[2] 仅推荐奈拉替尼用于HER2阳性乳腺癌的强化辅助治疗，可见其独一无二的地位。本例患者在术后接受曲帕双靶治疗后序贯奈拉替尼强化辅助治疗1年，将进一步降低患者的复发风险，尤其是脑转移风险，为患者带来新的治愈希望；且奈拉替尼不良反应可控、安全性良好，是HER2阳性早期乳腺癌患者术后强化辅助治疗策略的优选方案。
[1] ON MINCKWITZ G,PROCTER M,DE AZAMBUJA E,etal.Adjuvantpertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer [J].N Engl J Med,2017,377(2):122-131
[2] 2022 CSCO乳腺癌诊疗指南.
[3] Chan A, et al. Clin Breast Cancer 2021; 21(1):80-91.
[4] Holmes FA, et al. Improved central nervous system outcomes in patients with early-stage HER2-positive breast cancer who receive neratinib for the recommended duration: Findings from the phase 3 ExteNET trial. 2021 SABCS abs P2-13-21.
[5] Paranjpe R, Basatneh D, Tao G, De Angelis C, Noormohammed S, Ekinci E, Abughosh S, Ghose R, Trivedi MV. Neratinib in HER2-Positive Breast Cancer Patients. Ann Pharmacother. 2019 Jun;53(6):612-620.
[6] Keyvanjah K, Cooke B, Martin D, Di Primeo D, Sterling L, Liang J, Olek E, Rubets I, Wong A. Pharmacokinetics and safety of neratinib during co-administration with loperamide in healthy subjects. Cancer ChemotherPharmacol. 2019 Nov;84(5):1125-1132.
[7] Improved tolerability of neratinib in patients with HER2-positive early-stage breast cancer: the CONTROL trial. Ann Oncol 2020 09;31(9): 1223-1230.
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