世界卫生组织 (WHO）的肿瘤分类是对各种器官系统内发生的癌症的循证分类。它是全球诊断、研究、癌症登记和公共卫生监测的标准。自 60 多年前该分类创始以来，目前的系列（第 5 版）首次在一个统一的关系数据库框架内开发，该框架涵盖了整个人类癌症。每个器官系统的肿瘤，在这个新的框架内按照分类原则和一组不可协商的条件进行分类，包括过程透明度、书目严谨性和避免偏见，分编成不同的卷（蓝皮书）。
本文的目的是概述新版 WHO 髓系和组织细胞/树突肿瘤分类。上一版WHO造血与淋巴细胞肿瘤可追溯到 2008 年，并于 2017 年进行了修订。对淋巴肿瘤的概述将在另一篇文章中呈现。
引言
分类结构遵循基于疾病谱系的框架，从良性到恶性，并向下分支到类别、家族、类型（疾病/肿瘤）和亚型。尽可能系统应用三个属性，包括：起源+主要临床特征+主要生物学特征。谱系归属依赖于流式细胞术和/或免疫组织化学的免疫表型分析。
主要临床特征是未治疗疾病的一般特征，包括诸如急性、慢性、血细胞减少（骨髓增生异常）和血细胞增多（骨髓增殖）等描述。
大多数生物学特征包括基因融合、重排和突变。当需要融合基因来诊断或作为理想诊断标准时（例如，PML::RARA），基因融合是类型/亚型命名的一部分。重排是一个广义术语，包括导致基因融合的一系列结构基因组改变，当一个生物学显性基因（例如，KMT2A）存在多个可能的融合伴侣基因时，它是类型/亚型命名的一部分。值得注意的是，由于在以前的版本中广泛使用，分类中保留了术语“重排”的使用；尽管目前认为“重排”更适合于不同片段组成的基因中的基因组修饰（例如，免疫球蛋白基因和T细胞受体基因）。尽可能地优先根据特定遗传学异常对肿瘤类型进行分类。
新定义的疾病实体，作为疾病亚型，被列于其他已定义的遗传学异常的新标题下。这被设想为分类中的一个着陆点，以纳入新的/稀有实体；随着高通量分子诊断工具变得更加可及，疾病实体的识别度逐渐增加，并取代既往对疾病实体的临时分类。这些疾病亚型的诊断并非在所有临床实践中都是可行的。因此，采用了一套决策支持指南，来帮助确定在所有临床实践中，哪些亚型符合条件；它们包括：
（1）具有由既定致癌机制驱动的独特分子学或细胞遗传学特征；
(2）不符合其他具有明确遗传学异常的肿瘤类型下的亚型标准；
(3）具有明显的病理和临床特征，包括但不限于对治疗干预的反应；
(4）至少两份由不同研究组发表的高质量同行评审出版物。
该分类整合了形态学（细胞学和组织学）、免疫表型、分子学和细胞遗传学数据。这与以前的版本一致，增加了分子学定义的疾病类型和亚型的数量。希望以遗传学为支柱的分类，将吸引卫生资源以确保基因检测平台的可及，充分发挥现有分类的潜力。尽管如此，完整发布的分类将列出具有最广泛适用性的基本诊断标准，特别是在资源有限的情况下。对广泛适用性的进一步帮助是改进的分类层次结构，当详细的分子遗传学分析不可及，它允许恢复到家族（类）级别的定义。
与WHO第5版系列的其余部分一致，髓系和组织细胞/树突肿瘤的分类遵循人类基因组组织基因命名委员会的建议，包括使用双冒号标记的融合基因新名称(::）。
克隆性造血 (CH）泛指，来源于突变的多能干/祖细胞的细胞群具有选择性生长优势，无原因不明的血细胞减少、血液肿瘤及其他克隆性疾病。
CH的发病率随着年龄的增长而增加。自上次分类以来，CH的分子遗传学认识和公共卫生影响取得了重大进展，包括CH与总体死亡率、心血管疾病、髓系恶性肿瘤的增加相关。更具体的新兴关联，例如 VEXAS综合征（V：液泡、E：E1酶、X：X连锁、A：自身炎症、S：体细胞UBA1突变），代表了炎症和CH/髓系异常增殖之间的相互作用导致的临床表现，这些表现正在逐渐被认识。将 CH 纳入分类代表了定义和编纂此类髓系前体病变的开创性努力。
意义未明的克隆性造血 (CHIP）在分类中定义为一个术语，指在没有诊断出血液系统疾病或无法解释的血细胞减少的个体中，在血液或骨髓中检测到髓系相关基因的体细胞突变，变异等位基因分数（VAF）≥ 2% （男性X连锁基因突变≥ 4%）。目前尚不清楚更低水平突变的临床意义。
意义未明的克隆性血细胞减少症 (CCUS）定义为，存在一种或多种持续性血细胞减少时检测到的CHIP，这些血细胞减少无法通过血液或非血液疾病解释，并且不符合特定的髓系肿瘤的诊断标准。本版分类给出了CCUS、MDS和MDS/MPN统一的血细胞减少定义；包括贫血：Hb <13 g/dL（男性）和女性<12 g/dL；白细胞减少：中性粒细胞绝对值<1.8 ×109/L；血小板减少：血小板<150 ×109/L。
要点总结：
● CH 被认为是一种髓系前体疾病状态。
● CHIP和CCUS被正式定义。
骨髓增殖性肿瘤（MPN）见表1。主要类型与上一版基本保持不变。MPN的初步诊断评估仍旧依赖于临床特征、分子诊断和骨髓活检的形态学评估之间的密切相关性。大多数 MPN 患者被诊断为慢性期 (CP），随着更多细胞遗传学和/或分子畸变的积累，其可能进展为急变期 (BP）。
慢性粒细胞白血病 （CML）定义为 t(9;22）(q34;q11）产生的BCR::ABL1融合基因。 在引入靶向酪氨酸激酶抑制剂 (TKI）之前，未经治疗的CML的自然病程是双相或三相：初始惰性的慢性期（CP），然后是急变期 (BP），有或没有干预的加速期 (AP）。通过TKI治疗和密切的疾病监测，晚期疾病进展率降低，CML的10年总生存率为 80–90%。源自ABL1激酶突变和/或其他细胞遗传学异常引起的耐药性以及BP的发展代表了关键的疾病属性，AP的的临床相关性减弱。因此，AP 在当前分类中被省略，有利于强调与CP进展和对TKI耐药相关的高风险特征。
BP的标准包括：
(1）血液或骨髓中≥20% 的髓系原始细胞
(2）存在原始细胞的髓外增殖
(3）外周血或骨髓中存在增加的淋巴母细胞。淋巴母细胞的最佳界值和低水平B淋巴母细胞的临床意义仍不清楚，需要进一步研究。
该分类仍然强调使用以前版本中建立的诊断标准区分真性红细胞增多症 (PV)、原发性血小板增多症 (ET) 和原发性骨髓纤维化 (PMF)，并稍作改进。这些类型之间的区别是基于外周血分子数据和骨髓形态学评估结果的结合，因为这些参数都不能单独提供足够的诊断特异性。
诊断PV的主要诊断标准包括血红蛋白浓度和/或血细胞比容升高，伴有三系增生（全髓增生），伴骨髓中多形性成熟巨核细胞，以及NM_004972：JAK2 p.V617F或JAK2外显子 12突变。由于用51Cr标记的红细胞来确定红细胞容量增加在常规临床实践中已不常见，因此已取消其作为诊断标准。ET的诊断标准已经确立且没有改变。
原发性骨髓纤维化 (PMF) 的特征是骨髓中异常巨核细胞和异常粒细胞的增殖；在纤维化阶段，成纤维细胞多克隆增加，从而驱动继发网状蛋白和/或胶原骨髓纤维化、骨硬化和髓外造血。识别纤维化前期PMF仍然有必要将其与ET和PV以及纤维化期PMF分开。使用可重复和标准化的标准连续监测骨髓纤维化和脾脏大小仍然重要，特别是对于接受JAK1/2 抑制剂的患者。在少数病例中，ET进展为AP（10-19%原始细胞）和BP（≥20%原始细胞），但PMF发生白血病转化更常见，并且纤维化期的MF无白血病生存期短于纤维化前期的PMF。
虽然JAK2、CALR和MPL突变被认为是驱动因素，在超过一半的MPN患者中发现了其他基因突变，特别是TET2、ASXL1和DNMT3A。影响剪接调节因子（SRSF2、SF3B1、U2AF1、ZRSR2）和影响染色质结构、表观遗传功能和细胞信号传导的其他调节因子（例如，EZH2、IDH1、IDH2、CBL、KRAS、NRAS、STAG2、TP53）的突变不太常见。与PV和ET相比，这些额外的突变在PMF和晚期疾病中更常见，已知其中一些与较差的预后风险相关（例如，PMF中的EZH2、IDH1、IDH2、SRSF2、U2AF1和ASXL1突变）。
慢性中性粒细胞白血病 (CNL) 是BCR::ABL1 阴性的MPN，其特征是持续性外周血中性粒细胞增多（白细胞计数 (WBC) ≥ 25×109/L，中性粒细胞分叶核和杆状核≥80%）、中性粒细胞增殖导致骨髓细胞增多、肝脾肿大。CSF3R突变在CNL中很常见，在>60%的病例中可以检测到。
慢性嗜酸性粒细胞白血病 (CEL) 是一种多系统疾病，其特征是形态异常的嗜酸性粒细胞和嗜酸性粒细胞前体持续克隆性增殖，导致血液和骨髓中的持续性嗜酸性粒细胞增多。对 CEL的诊断标准进行了几处修改：
（1）定义持续性嗜酸性粒细胞增多所需的时间间隔从6个月缩短至4周
(2) 增加对克隆性和异常骨髓形态的要求（例如，巨核细胞或红细胞发育异常）
(3) 去除原始细胞增多（外周血中≥2% 或骨髓中5-19%）作为克隆的替代方法。这些标准使CEL与特发性嗜酸性粒细胞增多综合征和意义未明的嗜酸性粒细胞增多等实体之间的区别更明显。由于CEL及伴有嗜酸细胞增多的其他疾病已得到很好的归类，因此不再需要限定词“非特指型”，NOS已从名称中删除。
与以前的版本一样，非特指型的MPN (MPN-NOS) 是一个名称，应保留给具有MPN的临床、实验室、形态学和分子特征但不满于任何特定MPN诊断标准的病例，或具有多个MPN类型重叠特征的病例。
幼年型粒单核细胞白血病 (JMML) 是一种发生在儿童早期的造血干细胞来源的骨髓增殖性肿瘤。至少90%的病例发病机制涉及RAS通路的异常活化。JMML的诊断需结合临床、实验室和分子学标准进行。诊断标准的更新包括：
（1）排除KMT2A重排
(2)去除7号染色体单体作为细胞遗传学标准
(3) 强调分子诊断的重要性，特别是检测RAS通路激活。JMML 的遗传背景在危险分层和治疗选择中起着重要作用，涉及PTPN11的体细胞突变和与1型神经纤维瘤病（NF1）相关的胚系致病性基因变异是最具侵袭性的类型，而一些与胚系致病性CBL变异相关的病例偶尔会自发缓解。将JMML纳入MPN反映了其分子发病机制，并强调了该疾病实际上不存在真正的骨髓增生异常肿瘤的特征。
要点总结：
● CML阶段统一为慢性期和急变期，强调慢性期的危险特征。
● CEL的诊断标准被更新，限定词NOS 被去掉。
● JMML被归类为骨髓增殖性肿瘤。
肥大细胞增多症由罕见的异质性肿瘤组成，其特征是各种器官或组织中异常肥大细胞的积累，通常由KIT受体的组成型激活所驱动。肥大细胞增多症的病理学很复杂，受到合并症的影响，临床表现范围很广。严重的合并症包括IgE依赖性过敏、维生素D缺乏以及精神心理问题。本版分类依旧分为三种疾病类型：系统性肥大细胞增多症 (SM)、皮肤肥大细胞增多症 (CM) 和肥大细胞肉瘤 (MCS)。（表2）
在>90%的SM患者中检测到KIT基因在密码子816处的体细胞点突变。其他罕见的KIT激活改变包括细胞外（例如，外显子8上的密码子419缺失或外显子9中的A502_Y503dup）、跨膜（例如，NM_000222:KIT p.F522C）或近膜（例如，NM_000222:KIT p.V560G ) 域的突变，仅在<1%的进展期SM病例中检测到，但在惰性SM病例中常见。大多数进展期SM和 NM_000222:KIT p.D816V 患者有其他体细胞突变，最常见的是TET2、SRSF2、ASXL1、RUNX1 和JAK2。在这些患者中可能会发现相关的血液肿瘤（通常是髓系）。
本版分类修改了SM的诊断标准。即，CD30的表达和任何导致配体非依赖性激活的KIT突变已被接受为次要诊断标准。基础血清类胰蛋白酶水平 >20 ng/ml作为SM的次要诊断标准，在遗传性α-类胰蛋白酶血症的情况下应进行调整。此外，骨髓肥大细胞增多症现在是SM的一个单独亚型，其特征是没有皮肤损伤和B发现、且基础血清类胰蛋白酶低于125 ng/ml。细微调整了经典的 B 发现（“疾病负担”）和 C 发现（“需要细胞减灭术”）。最值得注意的是，骨髓或外周血白细胞中VAF ≥ 10%的NM_000222:KIT p.D816V突变被列为B发现。
该分类将高分化的系统性肥大细胞增多症 (WDSM) 归类为可发生在任何SM亚型中的形态学模式，其特征是圆形、充满颗粒的肥大细胞通常大量浸润骨髓。在大多数 WDSM 患者中，未检测到KIT密码子816突变，肿瘤性肥大细胞通常CD25和CD2阴性，但CD30 阳性。
要点总结：
● 修订肥大细胞增多症的诊断标准：CD30和任何KIT突变被引入，作为次要诊断标准。
● 骨髓肥大细胞增多症是一种新的SM 亚型。
● VAF ≥ 10% 的KIT D816V突变被列为B发现。
本版分类引入了术语骨髓增生异常肿瘤（缩写为 MDS）以取代骨髓增生异常综合征，强调其肿瘤性质并与MPN术语相一致。这些克隆性造血肿瘤由血细胞减少和形态发育异常定义。如上所述，本版分类给出了CCUS、MDS和MDS/MPN统一的血细胞减少定义。此外，所有谱系发育不良的推荐阈值设置为10%。MDS定义为具有特定遗传学异常的实体和具有形态学定义的实体。（表3）这种重组被认为加强了分类的严谨性，强调遗传定义的疾病类型，放弃既往分类中“基于风险”的分组（基于原始细胞百分比、环形铁粒幼细胞和发育不良谱系的数量），有利于支持更全面的危险分层方案，例如改良的MDS国际预后评分系统 (IPSS-R)。另一个修改是使用明确的术语区分低原始细胞MDS (MDS-LB) 和原始细胞增多的MDS (MDS-IB)，同时保留既往一直使用的界值。
MDS伴特定遗传学异常
具有特定遗传学异常的骨髓增生异常肿瘤被归为一组，包括：MDS低原始细胞伴单纯 5q缺失 (MDS-5q)、MDS低原始细胞伴SF3B1突变 (MDS-SF3B1)、MDS伴双等位基因TP53失活 (MDS-biTP53)。MDS-biTP53诊断优先于MDS-5q和MDS-SF3B1。
MDS-5q的诊断标准没有改变。虽然突变被认为是可能改变疾病生物学和/或预后的因素，但SF3B1或TP53突变（非多重打击）的存在本身并不能推翻MDS-5q的诊断。
最近的研究已将MDS-SF3B1确定为一种独特的疾病类型，包含90%以上的 MDS伴环状铁粒幼细胞≥5%。MDS低原始细胞伴环状铁粒幼细胞仍保留作为替代诊断，用于野生型SF3B1合并环状铁粒幼细胞≥15%。这项诊断包含了伴其他RNA剪接突变的罕见MDS病例。
在7-11%的MDS中可以检测到任何类型的致病性TP53改变（序列变异、节段缺失和拷贝中性杂合性丢失【cnLOH，copy neutral loss of heterozygosity】）。其中，约三分之二的患者有多个TP53打击（多重打击，multi-hit），与双等位基因TP53改变一致。双等位基因TP53 (biTP53) 改变可能包括多个突变或一个突变伴另一个等位基因的缺失。这种“多重打击”突变状态导致肿瘤细胞克隆缺乏任何残留的野生型p53蛋白。临床检测双等位基因TP53改变基于测序分析（至少覆盖外显子4到11），常与检测拷贝数状态的技术相结合，通常是使用与17p13.1上TP53基因座结合的特异探针进行荧光原位杂交和/或阵列技术（例如，比较基因组杂交或单核苷酸多态性序列）。也可以通过二代测序推断TP53基因座遗传物质缺失。当可以排除体质性TP53变异时，TP53 VAF ≥ 50% 可推测出（非确定证据）反式等位基因拷贝丢失或cnLOH。当检测到两个或多个TP53 突变时，它们通常会影响两个等位基因，可以认为是多重打击状态。超过90%的MDS-biTP53患者具有复杂的、大多数非常复杂 (>3) 的核型，因此在IPSS-R中被认为是极高风险。需要进一步的研究来确定 biTP53 状态本身是否可以定义AML，这是未来版本中需要考虑的一点。尽管如此，已发表的数据表明，MDS-biTP53治疗方案应等同于AML处理。
MDS，形态学定义
低增生性MDS (MDS-h) 在本版中被列为一个独特的MDS类型。长期以来，MDS-h被认为具有独特的特征，T细胞介导的免疫攻击造血干祖细胞，CD8+细胞毒性T细胞寡克隆增殖，过度产生IFNγ和/或TNFα。MDS-h、阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH) 和再生障碍性贫血 (AA) 三种疾病的特征相互重叠，且与CH 相关。许多 MDS-h 患者对 治疗AA的药物（即抗胸腺细胞球蛋白，ATG）具有持续反应。因此，重点应放在仔细的形态学评估上，除了评估骨髓涂片和滚片，通常还需要骨髓活检；还要检测突变和/或克隆细胞遗传学异常。具有GATA2、DDX41、Fanconi 贫血、端粒酶复合物胚系基因变异的个体，可以表现为骨髓增生低下、进展为MDS和/或AML，对免疫抑制治疗无反应。
由于发育异常谱系的数量通常是动态的，并且通常代表克隆演化的临床和表型表现——而不是从本质上定义MDS类型，是否区分单系和多系发育异常是可选的。更新的 MDS分类方案和在分类中加入CCUS消除了对“NOS”或“不可分类”的需求。具体来说，删除了先前版本中存在的MDS，不能分类型。
MDS和AML之间的界限被弱化，但20%原始细胞作为定义AML的界值仍保留。
出于几个令人信服的原因，并且鉴于新的治疗方法在原始细胞10-30%、目前归类为 MDS 或 AML 的患者中彰显疗效，重新评估MDS-IB2和AML的骨髓原始细胞界值被倡议。
支持这种重新评估的论点的突出实际挑战包括：
（1）任何原始细胞界值都是随意的，不能反映髓系致病机制中自然的内在生物学连续性
(2) 原始细胞计数受抽样变化/误差和主观评价的影响
(3) 原始细胞计数无金标准，正交检测平台经常会产生不一致的结果。在多学科专家讨论和编辑委员会会议上，探讨了将 MDS-IB2与AML合并以及对所谓的MDS/AML 采用10%作为界值的利弊。降低原始细胞界值来定义AML，被认为会遇到上面列出的相同挑战，只是用另一个临界值替换一个界值。
此外，随意选择10%原始细胞来定义AML（即使符合MDS/AML或AML/MDS标准）也存在过度治疗的风险。因此，采用了一种平衡的方法，消除了大多数 AML伴特定遗传学异常的原始细胞界值，但保留了20%原始细胞界值，以将MDS从AML中划分出来。尽管如此，从临床治疗考虑和临床试验设计角度，普遍认为MDS-IB2等同于AML处理。
儿童骨髓增生异常肿瘤：疾病术语的特异性增强
儿童MDS是一种发生于儿童和青少年（<18岁）的克隆性造血干细胞肿瘤，本病导致无效造血、血细胞减少、有进展为AML的风险。年发病率为每百万儿童1-2例，其中10-25%的儿童表现为原始细胞增多。JMML、与唐氏综合征相关的骨髓增殖和细胞毒治疗后的 MDS被排除在该组之外，归类在本版分类的其他部分。限定术语儿童MDS强调这类髓系肿瘤在生物学上不同于成人，强调需要进一步阐明其仍未完全了解的发病机制
儿童MDS低原始细胞 (cMDS-LB) 取代了之前的术语“儿童难治性血细胞减少 (RCC)”。它包括两个亚型：儿童MDS低原始细胞、低增生；儿童MDS低原始细胞、非特指型（NOS）。（表 4）排除非肿瘤性血细胞减少的原因，如感染、营养缺乏、代谢疾病、骨髓衰竭综合征 (BMFS) ，并且识别胚系致病性基因变异，是诊断儿童MDS低原始细胞的必要条件。大约80%的病例显示低增生骨髓像，其特征与重型再生障碍性贫血和其他 BMFS相似，需要密切的形态学检查来评估造血谱系中异常增生的分布、成熟和存在。一些细胞遗传学发现，例如 7号染色体单体、7q缺失、复杂核型与进展为AML的风险增加相关，通常采用造血干细胞移植治疗，而具有正常核型或8号染色体三体的病例可能呈现惰性病程。
儿童MDS伴原始细胞增多 (cMDS-IB) 定义为骨髓中原始细胞≥5%或外周血原始细胞≥2%。cMDS-IB和cMDS-LB的遗传图谱相似，它们都不同于成人的MDS。与cMDS-LB相比，获得性细胞遗传学异常和RAS通路突变在cMDS-IB中更常见。
要点总结：
● 骨髓增生异常综合征更名为骨髓增生异常肿瘤（简称MDS）。
● MDS基因类型更新，包括MDS-5q、MDS-SF3B1和MDS-biTP53
● 低增生MDS (MDS-h) 被认为是一种独特的疾病类型。
● MDS低原始细胞 (MDS-LB) 是新术语，更明确。
● MDS伴原始细胞增多 (MDS-IB) 是新术语，更明确。
● 更新了儿童MDS类型的术语。
这类髓系肿瘤的定义是MDS和MPN的病理学和分子特征重叠，临床上通常表现为各种血细胞减少和血细胞增多的组合。血细胞减少的定义与MDS相同。该分类包括对CMML 诊断标准的重大修订和其他MDS/MPN类型的术语更改。（表 5）
Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1703-1719. doi:10.1038/s41375-022-01613-1
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排版编辑：Luna
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