2022年3月24日，第二代ALK-TKI布格替尼经国家药监局（NMPA）批准上市，适用于ALK阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，为国内ALK阳性NSCLC患者带来又一用药选择。目前，国内已获批上市的6款ALK-TKI也为临床工作者带来了选择的难题。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属第一医院唐可京教授与日本大阪近畿大学医学院Tetsuya Mitsudomi 教授为我们介绍ALK用药抉择的考量因素，并解析布格替尼的临床研究数据。
Shinoi-Kawai Award from the Japan Lung Cancer Society
JCA-Mauvernay Award from the Japanese Cancer Association
Mary Matthews Pathology Award from the International Association for Study and Research of Lung Cancer
American Association for Cancer Research (AACR)
American Society for Clinical Oncology (ASCO)
International Association for Study and Research of Lung Cancer (IASLC)(Past-President 2021-2023, President 2019-2021, President-Elect 2017-2019 Board of directors 2011-2015)
European Society of Medical Oncology (ESMO)
Japanese Surgical Society (Council member)
Japanese Cancer Association (Emeritus member)
Japanese Society of Medical Oncology (Board of directors, 2013-2019, Emeritus member 2021-)
Japanese Association for Thoracic Surgery (Council member, 2013-)
中山大学附属第一医院
呼吸与危重症医学科副主任
药学部主任、感染性疾病科主任
医学博士，主任医师
博士生导师，博士后合作导师
美国范德堡 (Vanderbilt) 大学医学中心访问学者
美国德州大学西南医学中心 (UTSW) Harold C. Simmons综合癌症中心访问科学家
广东省医师协会呼吸科医师分会常务委员，感染与重症专业工作组组长
广东省医学会呼吸病学分会常务委员
广东省女医师协会呼吸与危重症医学专业委员会 副主任委员
广东省临床医学学会呼吸病学专业委员会副主任委员
中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会常委
中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会委员
广东省临床试验协会（GACT / CTONG）理事
广东省基层医药学会肺癌专业委员会副主任委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会常务委员
广东省中西医结合学会慢阻肺专业委员会副主任委员
广州市医学会内科学分会副主任委员
中华医学会内科学分会循证医学学组委员
ALK 一线用药选择考量：疗效与安全性
唐可京教授：对于晚期的ALK融合突变阳性的患者，临床医生在选择一线治疗方案时，一般会综合考虑靶向药物的疗效、安全性、耐药后的后续治疗策略，以及患者的依从性和药物价格等多方面的因素。疗效是最重要的考虑因素，整体来说二代和三代ALK-TKI在临床研究中表现出较一代药物更优秀的疗效，主要体现在更长的无进展生存期（PFS）和更好的颅内疗效上。如二代TKI布格替尼在一线上市临床研究ALTA-1L中，mPFS达到30.8个月(INV)/24.0个月 (IRC）[1]，且在颅内疗效上，对于基线有脑转移的患者，颅内病灶缓解率、颅内PFS都明显较一代的克唑替尼高；对于基线无脑转移的患者，布格替尼也能有效阻遏脑转移的发生、降低出现CNS进展的风险。
安全性方面，一代ALK-TKI克唑替尼的不良反应较多，主要表现为视觉障碍和腹泻、恶心、呕吐、转氨酶升高等消化道不良反应。二代的塞瑞替尼在750mg空腹口服时的消化道不良反应也较多，也主要表现为腹泻、恶心、呕吐、转氨酶升高等，在改为450mg随餐服用后这些不良反应的发生率有所降低[2]。其他的二代ALK-TKI的消化道不良反应相对较低，因此临床上患者的服药依从性会较好，但是阿来替尼需要注意贫血、胆红素水平升高、外周水肿和转氨酶升高等不良反应。布格替尼需要注意血肌酸磷酸激酶 (CPK) 升高、高血压、咳嗽等不良反应。恩沙替尼需要注意皮疹、转氨酶升高、便秘、咳嗽、瘙痒等不良反应。三代的洛拉替尼高脂血症 (高胆固醇血症、高甘油三酯血症) 的发生率较高，其他还需要注意水肿、体重增加、周围神经病变、认知障碍和高血压等不良反应。当然靶向药物的不良反应多数为轻到中度，一般经过对症处理和药物减量即可得到较好的控制。
Tetsuya Mitsudomi 教授：目前，日本共获批了5款ALK-TKI，克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼与洛拉替尼。克唑替尼于2012年获批进入日本，2年后阿来替尼获批上市，在两款药品头对头对比的临床研究ALEX中阿来替尼体现出更显著疗效[3]，另外阿来替尼最初是在日本研发的，很早便在日本获批了一线适应症，因此阿来替尼目前使用非常广泛。布格替尼在去年才获批，因此目前临床应用较少，但布格替尼在针对脑转移患者时疗效显著，且安全性可控，因此同样在一线得到一定使用，此外，布格替尼对一些阿来替尼的耐药靶点表现敏感，因此布格替尼也作为后线方案得到使用。
不过，要具体决断用药方案是一件非常困难的事，虽然目前一线治疗中阿来替尼因为上市时间早得到最广泛应用，布格替尼也在脑转移患者中占据一席之地，但是第三代TKI洛拉替尼也在临床研究中对脑转移报告了优异疗效，如何选择用药真的是个大问题。此外，洛拉替尼对神经系统的不良反应也值得关注，这可能影响它在年轻患者群体中的使用，通常来说不良反应不会是大问题，但是对于神经系统的影响我们必须谨慎，此外布格替尼还可能引起急性肺部症状，不过可以通过从半数剂量开始缓慢增加剂量以降低不良反应的影响。因此，很难抉择ALK-TKI的具体使用顺序，世界上很多研究者都在试图寻找最好的ALK-TKI，但是目前看来还没有结论。
ALK-TKI如何“排兵布阵”？耐药后方案与可及性同样关键
唐可京教授：耐药后的后续治疗策略同样是重要的考量因素，ALK-TKI使得ALK融合突变的晚期NSCLC患者的生存期得以显著延长，但是ALK-TKI治疗多数最终难免会出现耐药，所以耐药后的后续治疗策略也是临床医生和患者关注的问题，也就是我们常说的整体治疗的“排兵布阵”的问题。
由于二代和三代ALK-TKI对比一代药物临床研究中的中位OS均未成熟，所以现在还比较难回答哪种排兵布阵最终会给患者带来最长的OS；另外未来还会有新的四代ALK-TKI上市，这也会给患者带来更多的后线治疗机会。目前使用一代ALK-TKI和二代ALK-TKI都能很好的序贯后续的靶向治疗药物，尤其是二代的ALK-TKI由于患者的耐受性较好并且药物带来的PFS时间已经很长 (>2年)，耐药后还可以再进行基因检测明确耐药机制，其中相当一部分患者可以转换为其他二代药物继续治疗，如果出现G1202R这样的耐药突变位点，也可以转换为三代ALK-TKI药物治疗，所以在ALK融合突变患者的一线治疗策略中“二代ALK-TKI优先”应该是目前一个比较合理的选择。三代ALK-TKI洛拉替尼用于一线治疗的CROWN临床研究中，目前中位PFS还未成熟，耐药后的后续治疗策略亦还未明确，所以还需要更长的时间来证明其用于一线带来的获益。
最后，患者的依从性和药物的价格同样不可忽视。患者的依从性和药物的安全性关系密切，对于口服靶向药物来说，患者能感知的恶心、呕吐、腹泻、皮疹这些不良反应如果较轻，患者的用药依从性往往就较高。另外，靶向药物多数需要长期用药，因此如果能一天一次服药，并且服药不受饮食影响也是带来更好患者依从性的重要因素。在ALK-TKIs中，克唑替尼和阿来替尼需要每日口服两次，而塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼和洛拉替尼等药物只需要每日口服一次。此外，塞瑞替尼和阿来替尼需要随餐服用，而其他几种ALK-TKI空腹和餐后均可服用，用药更方便。
布格替尼不但一二线临床数据优异，对脑转移患者更实现卓越疗效，为中国ALK阳性 NSCLC患者带来可靠选择
唐可京教授：热烈祝贺布格替尼在中国获批用于ALK阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的后线与一线治疗。布格替尼作为二代ALK-TKI，其分子结构中独特的二甲基氧化磷 (DMPO) 功能基团为透过血脑屏障并保持脑部药物浓度创造了有利条件，其对EML4-ALK的不同融合类型和常见的ALK耐药突变位点也均有很强抑制作用。
一线治疗方面，在布格替尼和克唑替尼头对头对照的国际、多中心、III期临床研究ALTA-1L中，布格替尼治疗ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC的mPFS在独立评审委员会评估为24.0个月，研究者评估为30.8个月，对比克唑替尼的疾病进展或死亡风险降低了52%和57%；在亚洲人群中疾病进展或死亡风险下降更高达65%，并且在这个研究中有26%的布格替尼组入组人群是既往已经接受过化疗治疗的。此外，对于基线可测量的脑转移患者，布格替尼的颅内病灶缓解率高达78%，且有长达27.9个月的持续缓解时间 (DoR），而对照组克唑替尼颅内病灶缓解率仅有26%，DoR也仅为9.2个月，体现了布格替尼对脑转移治疗的卓越疗效。
布格替尼在二线治疗中也表现出了非凡的实力，在今年ASCO更新的在日本开展的II期J-ALTA研究中[4]，针对既往接受阿来替尼±克唑替尼耐药后的患者，布格替尼可达到34%的ORR与79%的DCR，mDoR可达14.8个月，1年PFS率达到36%，两年OS率可高达57%。值得一提的是一项布格替尼和阿来替尼进行头对头对比用于克唑替尼耐药后ALK阳性NSCLC患者的国际多中心III期研究 (ALTA-3) 正在开展中，结果让我们拭目以待。
所以我认为布格替尼在中国上市后，其对于ALK阳性的局部晚期或转移性的NSCLC患者的一线治疗和后线治疗都是一个非常好的选择，尤其是对于有脑转移的患者，以及后线出现多种耐药突变位点（如L1196M、I1171T、V1180L等）的患者中。
Tetsuya Mitsudomi 教授：我要恭喜布格替尼获批在中国上市，我认为我们拥有更多武器，就更能有更多的力量去与疾病战斗。布格替尼在与克唑替尼的头对头对比中表现出优异疗效，对于脑转移以及治疗中出现的继发性耐药突变都具有较好的疗效，因此既可以作为克唑替尼治疗失败后的后线方案，也可以直接作为一线治疗的选择。布格替尼的获批上市使得我们手上有更多样的应对ALK+NSCLC的武器，对于中国患者毫无疑问是一个好消息。
[1] D. Ross Camidge, Hye Ryun Kim, Myung-Ju Ahn, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor–Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial,Journal of Thoracic Oncology,Volume 16, Issue 12,2021,Pages 2091-2108,
[2] Cho BC, Kim DW, Bearz A, et al. ASCEND-8: A randomized phase 1 study of ceritinib, 450 Mg or 600 Mg, taken with a lowfat meal versus 750 Mg in fasted state in patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. J Thorac Oncol, 2017, 12(9): 1357-1367. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2017.07.005
[3] Peters S , Camidge D R , Shaw A T , et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(9):829.
[4] Brigatinib in Japanese Patients With ALK+ NSCLC:Final Results from the Phase 2 J-ALTA Trial.2022 ASCO.Abstract #9075.
审批号：VV-MEDMAT-72073
审批日期：2022年8月
仅供医疗卫生人士参考
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