作为肺癌领域的年度国际盛会，2022年世界肺癌大会（WCLC）即将于8月6-9日在奥地利首都维也纳展览会议中心盛大召开。众多国内外专家学者将共同分享并探讨肺癌领域的前沿研究及进展。其中，BRAF、MET、KRAS等少见突变相关研究更新备受关注。【肿瘤资讯】特别邀请到西安交通大学第一附属医院姚煜教授、四川大学华西医院黄媚娟教授分享2022WCLC中肺癌少见突变靶向治疗前沿进展。
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中华肿瘤康复支持治疗学组副组长
国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
国家肿瘤质控中心抗肿瘤监测专委会委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会副主委
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委
CSCO恶性黑色素瘤专业委员会常委
CSCO肺癌专业委员会常委
吴阶平肿瘤多学科诊疗委员会常委
陕西省抗癌协会常务理事
陕西省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
西安市医学会肿瘤学分会主任委员
陕西医学会肿瘤内科专业委员会常委
西安市抗癌学会秘书长
JCO中文编委
四川大学华西医院胸部肿瘤科副主任
四川省肿瘤学会副理事长
CSCO老年肿瘤防治专委会常务委员
中国医药生物技术协会纳米技术分会常务委员
CSCO 非小细胞肺癌专委会委员
中国抗癌协会国际交流分会委员
北京肿瘤防治研究会药物不良反应专委会常务委员
四川省肿瘤学会肺癌专委会主任委员
四川省国际医学交流促进会MDT专委会副主任委员
四川省预防医学会肿瘤营养与防治专委会副主任委员
IASLC（国际肺癌协作组）成员，AACR （美国癌症研究学会）会员。
国家自然基金评审专家，科技部评审专家
负责自然基金项目2项及国家重大项目分课题负责三项
负责并参与国际及国内I-III期临床研究数十项
作为第一及通讯作者发表SCI论文近40篇 包括PNAS、 Adv. Sci、 JTO、 Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.等，NCCN指南多次引用研究成果。共发表文章110余篇。
曾于 美国希望之城癌症中心，NCI从事抗肿瘤新药研发及临床评价工作
BRAF突变NSCLC靶向治疗前沿进展
黄媚娟教授：达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗方案（Dab+Tram）已经被NCCN指南、ESMO指南、《中华医学会肺癌诊疗指南》等多部国内外指南作为一线治疗BRAF V600突变晚期NSCLC的优先推荐，为BRAF V600突变NSCLC患者带来了长期生存获益。中国注册临床研究作为亚洲首个针对BRAF突变的临床研究将首次于今年WCLC中对外公布其结果（EP08.02-052）。针对这20例被纳入研究的中国BRAF V600E突变的患者来说，不论是独立评审委员会评估，还是研究者评估的ORR均为75%，在数值上优于全球注册研究的ORR结果（1L：64%），可见该双靶治疗方案在中国亚组中获得了很好的疗效。目前PFS、OS随访时间较短，期待更长时间的随访数据，为临床用药提供更好的指导。今年3月份，该联合治疗方案也在国内获批肺癌适应症，目前该适应症也正在进行医保谈判，希望能够得到医保谈判专家的支持，顺利进入医保，为患者减轻经济负担，提高药物的临床可及性。
除此之外，今年WCLC中公布了一项BRAF突变晚期NSCLC患者接受免疫治疗的真实世界研究(EP08.01-078)。该研究纳入33例BRAF突变NSCLC患者，其中16例患者接受免疫治疗，ORR仅为25%，mPFS为11.6个月；其中V600E突变患者mPFS为10.9个月，mOS为13.0个月。虽然样本量较小，但仍然可以看到BRAF V600E突变NSCLC患者从免疫治疗中的获益不及双靶治疗方案（Dab+Tram一线治疗ORR为64%，mPFS为14.6个月，mOS为24.6个月），也为BRAF V600突变NSCLC患者一线优选双靶治疗方案提供了依据。
姚煜教授：非常高兴看到今年WCLC首次公布的达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变NSCLC中国患者的数据。该研究主要研究终点ORR高达75%，且独立评审委员会和研究者评估的ORR高度一致，从整体数据来看，显著优于全球注册研究的ORR结果。安全性方面，入组的20例中国BRAF V600E突变NSCLC接受Dab+Tram治疗的最常见不良反应（AE）为发热，其发生率为45%，低于全球注册研究中发热的发生率（BRF113928中Dab+Tram治疗：1L发热AE 64%，≥2L 发热AE 46%）；贫血的发生率为40%；天门冬氨酸氨基转移酶及血白蛋白降低的发生率为35%；没有发生5级AE，整体安全性可管可控。随着近年来临床医生对Dab+Tram治疗安全性管理经验的增加，其选择性也会更高。
从目前临床治疗经验看，双靶治疗前应进行充分的患者沟通，注意治疗的全程监测，出现不良反应也可以更好地管理。不久前，我们经治的一位患者于用药前就详细告知了可能会出现发热、腹泻和发力的情况，用药后第5天患者出现发热，但由于前期已经和患者进行了相关沟通，所以患者并没有那么恐慌，并按照我们给他的指导进行了对症处理，体温下降。重启用药后，患者又出现发热，通过再次沟通，患者坚持用药，到目前已一月，疾病控制良好，肿瘤活性显著下降。发热作为Dab+Tram治疗最常见的AE，患者首次出现发热约在治疗后19天，不同患者存在差异，但不论情况如何，经过良好的患者教育，患者面对发热、腹泻等AE不再恐惧，且大部分患者发热为1-2级，经过规范处理能够完全恢复。因此，提前与患者沟通可能出现的不良反应，进行患者管理是非常重要的，这也有利于患者更好地使用Dab+Tram治疗。
今年WCLC中，还有一些关于BRAF突变靶向治疗耐药机制的探索。目前该耐药机制尚不清楚，但有研究提示可能存在MAPK中断节点突变使得通路再激活，如KRAS（G12V / D）或NRAS（Q61K），或者异常BRAF V600E剪接形式（p61）的表达和RTK的配体依赖性刺激（例如EGFR / FGFR的自神经激活），PI3K / AKT / mTOR信号传导等替代途径的激活，或AKT磷酸化增加。今年WCLC中报道了一例BRAF V600E突变NSCLC患者在使用BRAF/MEK抑制剂进展后，出现EGFR 19del突变，并且使用Dab+Tram+EGFR抑制剂三靶联合治疗有效的病例(EP08.02-157)，提示EGFR 19del突变可能是BRAF/MEK抑制剂治疗的耐药机制之一。既往研究数据报道提示，接受EGFR-TKI治疗，特别是三代EGFR-TKI治疗的EGFR突变NSCLC患者中，耐药后可能会出现BRAF V600E突变的旁路激活耐药机制，大概比例为3%。在临床上，不管是使用EGFR-TKI还是BRAF/MEK 抑制剂的患者，在耐药后均应进行基因检测，最好选择大panel的NGS检测，根据耐药机制为患者选择最适合的治疗方案以进一步延长患者的生存。前面提到的那例患者也是三代TKI治疗耐药后出现了BRAF V600E突变，临床使用三靶联合治疗，提示其可能互为耐药机制。
MET突变NSCLC靶向治疗前沿进展
姚煜教授：2022WCLC中，MET突变有很多进展报道。目前国内外指南均推荐卡马替尼或特泊替尼一线治疗MET外显子14跳突转移性NSCLC。今年WCLC中，一项口头报告（OA03.05）公布了特泊替尼在MET 外显子14跳突NSCLC患者队列C的研究数据（为队列A的验证性研究队列），汇总队列（A+C n=164）一线治疗的ORR为56.1%，中位PFS为12.6个月，中位OS为19.1个月，二线治疗（n=149） ORR为45%，中位PFS为11个月，中位OS为19.6个月。在脑转移人群中，有69.8%既往接受颅脑放疗或手术治疗，整体颅内DCR为88.4%，iPFS为20.9个月，颅内可评估靶病灶（n=15）的iORR为66.7%，可见靶向治疗的颅内疗效较好，远好于免疫治疗在颅内的有效性。安全性方面，汇总队列（A+C）TRAEs发生率为91.7% ，3级及以上AE发生率为34.2%，分别包括外周水肿、恶心、低白蛋白血症、腹泻、血肌酐升高，与既往报道数据接近。由于TRAE导致的永久性停药占14.7%。整体来看，特泊替尼在MET外显子14跳突NSCLC患者中疗效良好、安全性可控。
除特泊替尼外，卡马替尼的疗效也同样优异，今年WCLC还有一项卡马替尼在MET外显子14跳突转移性NSCLC的真实世界研究（EP08.02-122）也非常值得关注。该研究共入组81例一线及后线接受卡马替尼治疗的晚期MET外显子14跳突NSCLC 患者，中位年龄为77岁，56% 为女性患者，86%为临床Ⅳ期，27%合并有脑转移。研究显示，初治人群 ORR 为68%，这与今年ELCC大会更新的GEOMETRY mono-1研究初治队列7报道的ORR数据（68.3%）接近，进一步验证了卡马替尼疗效的稳定性，另外，该真实世界研究还报告了卡马替尼具有良好的治疗安全性。目前卡马替尼已引进海南的博鳌乐城先行区和粤港澳大湾区，解决了购药渠道和患者规范用药问题。该政策的出台极大程度上缩短了中国与国际医疗的差距，使患者能够接受国际最先进的医疗，临床医生能够积累最新的治疗经验。
黄媚娟教授：MET基因突变作为临床非常重要的靶点之一，目前针对MET-TKI耐药机制以及新药研发方向也有个别报道。既往研究数据显示，MET D1228X及Y1230X二次突变是两个Type Ⅰb型MET-TKI卡马替尼和特泊替尼的常见耐药机制。本次WCLC大会上公布了4个Ⅱ型MET-TKI（altiratinib、CEP-40783、foretinib和sitravatinib）克服MET D1228X及Y1230X耐药机制的临床前研究(EP08.02-146)，其中foretinib对于这两种MET二次突变的耐药机制均有效，这个结果提供了针对MET外显子14跳突NSCLC Ⅰb型和Ⅱ型MET-TKI序贯治疗的理论依据，即临床可以先考虑使用Ⅰb型MET-TKI，发生耐药后针对其机制采用Ⅱ型MET-TKI。临床仍需要更多的数据来逐步满足MET阳性NSCLC患者全程管理的临床治疗需求。
另外，卡马替尼中国注册临床研究正在进行中，后线队列处于入组阶段，希望符合临床入组条件的患者都能有机会参与该研究。我们科室作为研究中心之一，前期入组患者效果还是比较好的。
（研究具体入组信息可参考药物临床试验登记与信息公示平台
http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml ）
KRAS突变NSCLC靶向治疗前沿进展
姚煜教授：近两年，KRAS突变一直是WCLC、ASCO、ESMO等的热点，今年的WCLC中有两项Ⅰ期研究数据公布。一个是KRAS G12C抑制剂新药GDC-6036（OA03.04）单药后线治疗NSCLC患者的Ⅰ期研究数据：整体安全性可耐受，主要AE为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状，≥3级的TRAE发生率为5%（ALT/AST升高、腹泻）；已确认的总有效率达37%（13/37）。
另一个是KRAS G12C抑制剂D-1553（OA03.07）单药后线治疗NSCLC患者的Ⅰ期研究数据：安全性可控，主要TRAE为ALT/AST增加、γ-谷氨酰转移酶升高、贫血等；ORR为39.7%（29/73），DCR为91.8%（67/73）。
目前已公布的多个KRAS G12C抑制剂的数据，如Adagrasib、sotorasib等后线治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的ORR约为40%，JDQ443也在今年AACR公布了Ⅰb/Ⅱ期研究数据，在200mg Bid剂量水平下，JDQ443（单药）对KRAS G12C突变阳性NSCLC展示出强大的抗肿瘤活性，ORR 达57%，DCR达82%。但目前样本量较小，需要进一步扩大样本量进行验证。目前KRAS抑制剂报道的数据都是后线，期待一线研究数据的更新及报道。
黄媚娟教授：KRAS基因突变已经被关注了几十年，之前一直被认为是“不可成药”的。近期KRAS G12C抑制剂sotorasib已在国外被批准用于该类患者的二线治疗。联合治疗也成为目前的重要探索方向，例如联合其他靶向药物、SHP2抑制剂或者免疫抑制剂等。本次WCLC上即将公布sotorasib联合免疫抑制剂的安全性和疗效(OA03.06)，目前暂未公布摘要。那么，靶向联合免疫的安全性如何？能否达到1+1＞2的效果？十分期待WCLC大会上该研究结果的公布。
另一项研究探索了sotorasib联合SHP2抑制剂的疗效及安全性(OA03.03)。SHP2是一款蛋白酪氨酸磷酸酶，连接生长因子、细胞因子、整合素信号与下游RAS/MAPK信号通路，调节细胞增殖和生存。前期动物试验提示两者联合有协同抗瘤作用。 该项Ⅰb期研究纳入21例KRAS G12C突变肿瘤患者，48%的患者接受过KRAS抑制剂的治疗，其中11例为NSCLC患者，接受sotorasib联合SHP2抑制剂RMC-4630的联合治疗。安全性方面，无≥4级TRAE发生，有71%的患者产生不同程度的不良反应，其中最常见的为外周与局部水肿（33%）、腹泻（29%）与疲劳（14%）。6例患者（29%）出现3级不良反应。在11例NSCLC患者中，有3例（27%）达PR，DCR达64%。从该Ⅰb期研究的结果来看，KRAS抑制剂联合SHP2抑制剂治疗KRAS G12C突变实体瘤患者具有良好的安全性与耐受性。
此外，今年AACR大会上也报道了另一个KRAS抑制剂JDQ443联合SHP2抑制剂TNO155在动物模型以及1例入组患者的数据，均显示出显著的协同抑瘤作用，期待该联合治疗更多的临床研究数据的公布。
针对KRAS非G12C突变也有一项曲美替尼联合安罗替尼的研究报道(P1.11-02)。临床前研究显示曲美替尼联合安罗替尼对于泛KRAS突变NSCLC有效，同时Ⅰ期研究发现10个中的6个KRAS突变患者（G12F、G12D等）在接受一周期该联合治疗后有明显响应。这是一个非常令人鼓舞的结果，也为临床治疗KRAS突变提供了新的思路。
随着精准治疗观念的普及，越来越多的靶向药物也即将或已获批进入临床实践。对于肺癌患者而言，在条件允许的情况下，推荐进行大panel的分子检测，为后续“精准治疗”提供依据。
2022 WCLC摘要链接
https://library.iaslc.org/conference-program?product_id=25
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