6月29日至7月2日，2022年欧洲肿瘤内科学会世界胃道肠肿瘤（ESMO World GI）大会于西班牙巴塞罗那胜利召开。在本次会议上，全球首个获得成功的晚期胃癌一线免疫治疗III期研究CheckMate 649公布了中国亚组两年长生存数据结果。中国国家药品监督管理局（NMPA）已经批准纳武利尤单抗联合化疗用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者，将我国胃癌一线治疗推进至免疫治疗时代。
为此，【肿瘤资讯】特邀解放军总医院白莉教授、南京大学医学院附属鼓楼医院魏嘉教授和南方医科大学南方医院普通外科赵丽瑛教授，就此次CheckMate 649研究中国亚组两年生存数据的公布对胃癌治疗格局的影响，免疫治疗在外科领域的应用以及胃癌免疫治疗未来发展方向进行分享与讨论。
白莉教授对CheckMate 649研究进行了整体回顾，并对魏嘉教授、赵丽瑛教授的讲评内容进行了总结。她表示，CheckMate 649研究确证了纳武利尤单抗联合化疗的积极效果和显著获益，全人群的生存获益意味着纳武利尤单抗将中国胃癌治疗推进至免疫时代；该研究的积极结果也为免疫治疗在胃癌领域，尤其是外科领域的应用带来了启示。未来仍需进一步探索更多生物标志物，筛选获益人群，探索围术期应用，让更多胃癌患者受益于免疫疗法。
魏嘉教授简述了CheckMate 649研究的积极结果，强调了CheckMate 649研究的划时代意义。该研究在全人群实现了显著的OS获益和PFS获益，为临床晚期胃癌的一线选择提供了很好的数据支持。至于化疗联合方案的选择，魏嘉教授表示，CheckMate 649研究的中国人群更倾向于XELOX方案，临床实践中则需对患者进行综合评估、精细分层。
赵丽瑛教授分析了CheckMate 649研究对外科领域的意义，她指出，免疫治疗在肝转移患者中取得了前所未有的获益，其达到的快速缩瘤效果使之有望应用于转化治疗；围术期应用方面也已有多项研究正在开展，有望进一步拓宽免疫治疗在胃癌领域的应用。
CheckMate 649积极结果
为临床晚期胃癌的一线选择提供支持
魏嘉教授：CheckMate 649是目前全球针对晚期胃癌一线治疗开展的入组病例最多的多中心临床研究。早期公布全球数据后，CheckMate 649于近期公布了中国人群的两年随访数据。该研究对于中国人群的意义深远，极具代表性。本次ESMO大会所公布的两年长期随访数据显示，中国亚组的数据延续了全球数据的积极性。CheckMate 649还根据PD-L1的表达水平以及患者基线的病理生理情况进行了一些亚组分析，在各亚组中均确证了免疫联合化疗对比标准化疗的优势。无论患者的PD-L1表达情况如何，都达到了显著的OS获益和PFS获益；相较于单纯化疗，纳武利尤单抗联合化疗使患者的总生存率实现翻倍。既往晚期胃癌患者预后极差、生存不佳；CheckMate 649研究中国患者两年的OS率达到了接近40%，生存期绝对值延长了将近6个月，CR率达到前所未有的近16%，这是具有划时代意义的进步。CheckMate 649研究的两年随访结果证实了免疫治疗对长期生存的意义，为临床晚期胃癌的一线选择提供了很好的数据支持。
纳武利尤单抗惠及肝转移患者
有望应用于转化治疗
赵丽瑛教授：作为外科医生，我最关注CheckMate 649研究中国亚组中的肝转移患者。研究纳入的肝转移患者比例高达50%，因为腹膜转移患者评估较为复杂而未纳入。肝转移患者在既往研究中被普遍认为无法从免疫治疗中获益，但CheckMate 649的两年随访数据显示，肝转移亚组接受免疫治疗的疗效是不错的，OS可以超过14个月；在单纯化疗的情况下，这部分患者的生存期可能只有8~10个月。由于肝转移患者本身预后较差，在既往传统化疗后生存依然不佳，因此加入免疫治疗后，其获益绝对值甚至高于非肝转移的患者。
在胃癌领域进入免疫治疗时代后，转化治疗的地位再次受到关注。根据指南标准推荐，对于出现肝转移和肺转移的结直肠癌而言，转化治疗的目的是可以达到R0切除。但是在胃癌领域，对于转移的M1期患者是否能够经过转化治疗接受手术，还没有比较令人信服的证据。尽管在日本的胃癌指南对于单发的肝转移和治疗后效果较好的肝转移患者，有推荐手术治疗，但是这一指南推荐基于传统化疗，且证据较弱。CheckMate 649的亚组数据显示，胃癌肝转移的患者，尤其是单发转移的病例，在免疫治疗的加持下可以获得很好的生存。我认为，这提示我们可以重新考虑胃癌肝转移患者的手术适应症。
此外，CheckMate 649进行了长达两年的随访，依然保持了优越的OS率。既往对于IV期胃癌、出现转移的患者是否进行手术存在很大的争议，主要就是源于患者的进展过快。进入免疫治疗时代后，鉴于免疫检查点抑制剂能够带给生存获益长期的拖尾效应，有望使生存趋势在很长的一段时间内得到维持。CheckMate 649的两年随访得到了翻倍的OS率（39% vs. 15%），给外科领域的应用开辟了新的思路。未来有待在这方面展开更多的探索，评估免疫药物能否应用于转化治疗，以及手术能否使患者达到更长时间的生存。
对患者精细分层或有助于扩大免疫治疗获益
化疗组合选择有待进一步探索
魏嘉教授：胃癌晚期一线治疗的选择，需要首先对患者进行基于分子分型的分类。CheckMate 649入组的是Her2阴性患者；而对于Her2阳性的患者，指南已有推荐在抗Her2药物联合化疗的基础上加入抗PD-1/PD-L1单抗治疗，能够达到提高治疗有效率、改善预后的效果。
就Her2阴性人群而言，CheckMate 649研究还进行了基于PD-L1、MSI等标志物的分层。2021年，在化疗基础上联合免疫药物用于晚期胃癌全人群的一线治疗已经获得FDA批准和NCCN指南推荐；CSCO指南也以1A类证据一级推荐CPS≥5的患者使用化疗联合PD-1抗体治疗，以1B类证据二级推荐CPS＜5或检测不可及的患者使用该联合方案。基于CheckMate 649的亚组分析能够看到，随着CPS评分的提高，患者的获益和HR值越明显，CPS≥5的患者的获益是毋庸置疑的；CPS＜5或检测不可及的患者同样从免疫治疗中显著获益。因此，从全程管理的角度出发，仅根据PD-L1表达水平来判断患者何时使用免疫治疗才能得到最大获益，我认为目前还没有特别高级别的证据指导。
至于MSI-H、EBV阳性的患者，也都在CheckMate 649研究中实现了从免疫治疗方案中获益。且MSI-H亚组似乎有效率更高，预后更佳。这提示临床需要基于更多标志物对患者做更精细的分层，为药物的选择和精准治疗提供方向。
CheckMate 649研究中的化疗方案包含了FOLFOX和XELOX选择。中国人群更倾向于选择XELOX方案，比例超过80%。相对于FOLFOX方案，接受XELOX方案的患者，OS的HR值相对更低（0.74 vs. 0.5），获益似乎更明显。借鉴其他癌种的经验，可以比较不同化疗药物的配伍，随着临床试验的数据越来越多，有望揭晓胃癌中其他类型化疗药物与免疫治疗联合的影响。从机制上来看，紫杉类药物能够改善免疫微环境，可能也是不错的选择，有待临床研究和实践来做进一步验证。
免疫治疗具备应用于围术期的潜力
疗效与安全性的平衡有待谨慎探索
赵丽瑛教授：CheckMate 649的积极结果为我们带来了术后辅助治疗方向的启发。在中国，早期胃癌的发现率很低；通常III期和IV期患者的诊断率都在70%以上，其中35%到40%处于进展期。标准根治术后病理分期为IIIb至IIIc的胃癌患者五年生存率只有30%左右，且IIIc期患者的复发风险高达80%。所以，既然CheckMate 649在IV期的患者中能够实现这么好的疗效，能否前推到至少III期的患者、降低复发的风险成为了外科的关注焦点。ATTRACTION 05研究纳入了D2根治术后的IIIb/IIIc期胃癌患者，旨在评估纳武利尤单抗联合S-1或CAPOX方案用于胃癌辅助治疗的疗效和安全性。期待ATTRACTION 05研究的结果能够使免疫治疗在胃癌领域的应用更进一步。同时，还有一项正在进行的术后辅助免疫治疗相关的临床研究，由北京大学肿瘤医院及南方医科大学南方医院共同主导，现在已经入组了50多例D2根治术后胃癌患者，希望将来该研究的结果能够为中国人群的术后辅助治疗提供参考。
新辅助治疗方面，近两年的ASCO大会已经公布了很多小样本的II期临床研究，包括免疫联合化疗甚至加上放疗的二联或三联疗法，但在没有筛选靶标、泛人群的情况下，没有获得非常突出的缓解率。因此，考虑到不良反应，在新辅助治疗领域，对于可根治性的患者而言免疫治疗的应用可能还需要更加谨慎。我自己的团队也在做相关的II期随机对照研究，初期筛选了CPS≥10、EBV阳性、MSI-H的患者群体。这一研究设计也是希望能在保证获益的情况下，尽可能减少副作用的风险。目前的结果显示，MSI-H的患者治疗效果更好，CPS≥10或EBV阳性的患者治疗效果相近，pCR率都在30%到40%之间。
从目前的探索来看，免疫治疗在胃癌尤其胃食管结合部癌的围术期治疗中可能会有一席之地。CheckMate 649的中国数据显示，免疫治疗在远端胃癌中的效果更好。当然，该研究中胃食管结合部癌只入组了22例的患者，样本量比较小，需要更多的探索确证其效果。针对胃食管结合部癌的术前治疗，联合放疗可能也是未来的方向。
免疫治疗在转化治疗中的应用则已经进入临床实践， Her2阳性、CPS高表达、MSI-H的患者群体，接受免疫治疗后转化的成功率都非常高。免疫治疗能够在这些患者中达到快速缩瘤的效果，且能够维持较长时间；患者术后的pCR率也都很高，缓解程度很深。当然，未来免疫治疗在转化治疗领域的应用还需要对患者做更精准的分型和分类，基于肿瘤的部位、转移的部位以及分子靶标的情况制定治疗策略。
在本次ESMO World GI大会上，CheckMate 649研究公布了两年随访的更新数据。其中，我国患者群体获得了与全球患者一致的积极结果。在PD-L1 CPS≥5的胃癌人群当中，纳武利尤单抗联合化疗组的两年OS率达到39%，单纯化疗组仅15%；在全人群中，纳武利尤单抗联合化疗组的两年OS率达到35%，单纯化疗组为15%。因此，相较于单纯化疗，无论患者的PD-L1表达水平如何，纳武利尤单抗联合化疗都能使其总生存水平翻倍。CheckMate 649研究的更新数据具有突破性的意义，将中国胃癌治疗推进至免疫时代。
解放军总医院
北京肿瘤防治学会消化道肿瘤精准治疗委员会主任委员
中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（CSCO）理事
中华医学会肿瘤分会胰腺癌专业委员会常委
CSCO胃癌专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会MDT委员会常委
抗癌协会大肠癌专委会常委
南京大学医学院附属鼓楼医院
南京大学临床肿瘤研究所副所长
教育部“长江学者奖励计划”青年学者
科技部科技重大专项首席科学家
哈佛大学医学院/麻省总医院/Dana-Farber癌症中心fellow
中国肿瘤青年科学家，中国青年五四奖章、吴孟超青年医学基金奖、江苏省青年五四奖章、江苏省杰出青年基金获得者，江苏省医学重点人才。
中国抗癌协会整合肿瘤学分会青年委员会副主任委员
中国青年科技工作者协会委员
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会青委副主任委员。
研究方向为恶性肿瘤个体化靶向/免疫治疗，主持科技部“重大新药创制”科技重大专项1项、国家自然科学基金4项。研究结果在J Natl Cancer Inst, J Clin Invest, Ann Oncol, Nat Commun, Angew Chem Int Ed Engl等国际著名杂志上发表SCI文章73篇。任BMC Cancer, Translational Cancer Research, Frontiers in Oncology等多本SCI杂志编委；主编肿瘤个体化治疗英文专著两部、中文著作两部。相关研究获国家发明专利一项，获教育部科技进步奖、中华医学科技奖、江苏省科学技术进步奖等省部级奖励13项。
南方医科大学南方医院普通外科
主要从事胃肠恶性肿瘤围手术期综合治疗
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
南方医院胃恶性肿瘤MDT团队秘书
主持国家自然基金2项，广东省自然科学基金1项。
获中华医学会颁发“中华外科青年学者奖”一等奖。
文稿：1506-CN-2202464
视频：1506-CN-2202465
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