“食管癌文献月评”系列由【百济医学部】与【肿瘤资讯】共同推出，旨在分享食管癌领域的最新研究进展，更好助力临床诊疗。目前国际指南仍然推荐所有食管鳞癌患者在新辅助治疗后进行食管根治术，但对于食管鳞癌新辅助同步放化疗（nCRT）后临床完全缓解（cCR）患者，我们是选择外科手术切除还是可以积极监测，亦或是退而求次采用根治性同步放化疗（dCRT）？该命题一直存在争议，本期将带来两项围绕上述问题进行的研究探索。第一项单中心回顾性研究主要对比了积极监测与接受手术治疗两种策略，结果显示监测组和手术组之间未观察到总生存期（OS）和无病生存期（DFS）存在显著差异；另一项前瞻性临床Ⅱ期研究则比较了dCRT与 nCRT后手术治疗的疗效，其结果同样表明两组患者在不同治疗策略下生存率未有显著差异。为进一步深入解析上述研究结果，【肿瘤资讯】有幸邀请到华中科技大学同济医学院附属协和医院刘翩教授挖掘研究背后的临床价值，为临床及科研工作者未来工作带来启迪。
本期特邀专家——刘翩教授
华中科技大学附属协和医院肿瘤中心
副主任医师、副教授、硕士生导师
哈佛大学医学院附属Dana-Farber癌症研究中心联合培养博士
主持国家自然科学基金3项 国家自然科学基金一审评委
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会(ACTOS) 委员
中国医药教育协会临床科研促进委员会委员
湖北省临床肿瘤学会(ESCO)免疫治疗专家委员会常委
湖北省医学生物免疫学会委员
湖北省抗癌协会委员
武汉医学会放射治疗分会青年委员
新辅助放化疗后，达到临床完全缓解的食管鳞状细胞癌的手术或监测[1]
研究目的：本研究旨在评估食管切除术在新辅助放化疗（nCRT）后达到临床完全缓解 （cCR） 的食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中的作用。比较nCRT后达到cCR的肿瘤患者接受手术和未接受手术的生存预后。此外，我们旨在评估手术对病理完全缓解（pCR）预测准确性以及对 pCR 和非 pCR 患者预后的价值。
方法：回顾性分析2008年10月至2018年9月，新辅助放化疗后达到cCR的局部晚期食管鳞癌患者的数据。cCR 的标准包括：（1）计算机断层扫描显示肿瘤消退；（2）正电子发射断层—计算机断层扫描显示最大标准摄取值下降>35%，（3）内窥镜活检结果阴性。比较仅接受监测和接受手术的患者的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）。
结果：共纳入cCR患者154例，其中监测组54例，手术组100例。监测组和手术组的5年OS率分别为47.9%和36.9%（P = 0.210）。5年DFS率分别为38.1%和28.2%（P = 0.203）。在多变量分析中，手术不是预后因素（OS：HR=1.26，95%CI：0.69-2.33，P = 0.453；DFS：HR=1.08，95%CI：0.60-1.96，P = 0.795）。在手术组中，分别有54%、37%和9%的患者出现ypT0N0、ypT+Nany和ypT0N+。5年OS率分别为55.8%、22.2%和12.4%（P = 0.001）。
结论：在nCRT后达到cCR的ESCC患者中，监测组和手术组之间未观察到生存差异。但手术组中46%的cCR患者未出现病理完全缓解，其预后较差。尤其是ypT0N+患者，在内镜检查时可能被低估为cCR，但在食管切除术后被证明有残留疾病，说明食管切除术可能是识别残留病变患者的唯一方法。
图1. 患者入组流程图
图2.监测组（蓝色）和手术组（棕色）患者的生存曲线。
（A）匹配前总生存期；（B）匹配前无病生存期；
（C）匹配后总生存期；（D）匹配后无病生存期
表1. cCR患者总生存期的Cox回归模型
图3. 监测组（蓝色）患者和病理学完全缓解（pCR、ypT0N0、红色）、ypT0N+（绿色）和ypT+Nany（橙色）患者的生存曲线。（A）总生存期；（B）无病生存期
目前新辅助同步放化疗后行食管癌根治术是局部晚期可切除食管鳞癌的标准治疗[2]。然而食管癌根治术是一项大手术，术后并发症率 （Clavien-Dindo分级>3）高达60%，死亡率高达5%，对患者短期和长期生活质量存在较严重的负面影响。根据荷兰的CROSS研究和中山大学NEOCRTEC5010研究，食管鳞癌新辅助放化疗后超过40%的患者会出现完全病理缓解[3-5]。对于完全病理缓解，能否采用主动监测进而保留食管功能，提高患者生活质量，在局部复发后再进行手术，目前是一个在探索中的问题，仍然缺乏关于为该策略选择最佳患者的依据。
本研究是一项单中心的回顾性研究，对比了食管鳞癌nCRT后达到cCR接受手术和未接受手术的生存预后，结果显示监测组和手术组之间未观察到OS和DFS存在显著差异，可能提示监测和手术都是可以选择的方式。但是本研究具有一定的局限性：这是一项单中心、回顾性、非随机研究，可能存在选择偏移。虽然倾向得分匹配（PSM）可以帮助克服研究小组之间的不平衡，但未知的混杂因素仍无法平衡，因此依然可能存在选择偏差；此外，本研究样本量比较小，监测组54例，手术组100例，分析受到人数的限制。本研究中监测组复发后均未接受挽救性手术治疗，但具体治疗方法未被分析，虽然监测组复发后生存优于手术组（中位复发后生存期分别为7个月和3个月），但作者归因为样本量少，不能得出明确的结论。
本研究采用的cCR标准为同时满足以下3个条件：（1）CT显示肿瘤消退；（2）PET-CT显示最大标准摄取值下降>35%；（3）内镜下活检疤痕组织或狭窄处、或随机深层活检原发肿瘤结果阴性。符合临床完全缓解进行手术的患者中有46%未出现病理完全缓解，这些患者预后显著差于监测组和pCR组。特别是ypT0N+患者，在内镜检查时可能被低估为cCR，但在食管切除术后被证明有残留病灶，说明食管切除术可能是识别残留病变患者的唯一方法。手术可准确的提供病理分期信息，以帮助其进一步从辅助治疗中获益，如果要在同步放化疗后采取监测策略，pCR人群如何精准判断？如何提高cCR和pCR的一致性？这需要更准确的再分期方式。
在诱导放化疗结束后达到临床完全缓解的局部晚期食管鳞状细胞癌患者中，根治性放化疗对比新辅助放化疗后手术治疗：一项随机II期研究[6]
研究背景与目的: 超过40%的食管鳞状细胞癌（ESCC）患者在新辅助放化疗（nCRT）后可达病理完全缓解（pCR），理论上这些患者可以通过CRT治愈并避免手术。这项前瞻性随机试验比较了在nCRT达到临床完全缓解（cCR）的局部晚期ESCC患者中，根治性放化疗（dCRT）与 nCRT后的疗效。
方法：这是一项单中心、随机、开放II期研究，在2016年4月至2018年11月期间入组的256例局部晚期ESCC患者。在nCRT完成后，入组患者立即在1周内接受了治疗反应评估。cCR患者被随机分配接受手术（A 组）或根治性CRT组（B 组）。主要终点是3年无病生存期（DFS）。
结果：最后，71例患者被随机分配到 nCRT（n = 36）和dCRT（n = 35）组。中位随访时间为35.7个月。A组的3年DFS率为56.43%，B组为54.73%（HR = 0.862，95% CI= 0.452 -1.645，P = 0.652）。 A组和B组的3年总生存（OS）率分别为69.5% 和62.3%（HR=0.824, 95% CI =0.403-1.688, P = 0.597）。
结论: 根据本研究治疗反应的评估标准，nCRT后cCR患者的生存率在nCRT组和 dCRT组之间没有显著差异。nCRT后不久的优化反应评估策略或许可以指导局部晚期ESCC患者的下一步治疗决策。
图1. cCR 患者的Kaplan-Meier生存曲线
（A）无病生存期；（B）总生存期
图2. 未达cCR患者的Kaplan-Meier生存曲线。（A）无病生存期；（B）总生存期
表1.放化疗期间的不良事件
表2. 临床反应评估与术后病理反应的一致性
超过40%的食管鳞癌患者在nCRT后可达pCR[3-5,7,8]，这部分达到pCR的患者停止治疗，采用主动监测等待复发后再次手术治疗替代根治性手术治疗依然缺乏证据，理论上这些患者可以通过dCRT治愈从而避免手术。病理完全缓解后，退而求其次采用根治性同步放化疗能否替代根治性手术，保留器官功能，目前是一个在探索中的问题。
本研究是一项单中心、前瞻性、随机开放II期临床研究，比较了在nCRT达到cCR的局部晚期ESCC患者中，dCRT与nCRT后手术的疗效。213例符合入组的患者有79例患者判断为临床完全缓解，71例患者随机分配到手术组和根治性放疗组。结果显示，在达到cCR患者中，手术组和根治性放化疗未显示DFS和OS的差异。而在未达到cCR患者中，手术组获得更显著的DFS和OS获益。本研究可能提示食管鳞癌nCRT后达到cCR后，继续完成dCRT可与手术获得相似的生存预后，可能是手术的替代选择。
本研究采用的cCR标准是通过增强CT、上消化道造影和内镜检查证实无肿瘤，nCRT后转移淋巴结的短径小于10 mm（或治疗前直径<10mm的患者治疗后＜5mm）。对比以往研究，本研究中的临床反应评估以更高的准确度预测pCR，总体准确性高达86.1%，但是样本量非常少，手术患者仅有36例，需要更大样本的研究来证实cCR和pCR的一致性，并寻找更准确的分期方式来精准pCR人群。
专家总结——刘翩教授
目前国际指南依然推荐所有患者在新辅助治疗后进行食管根治术[2,9]。病理完全缓解后，是退而求次采用根治性同步放化疗替代根治性手术，保留器官功能，还是采用积极监测，需要大型Ⅲ期随机临床试验来解答这个问题。
新辅助治疗后的再分期一直是重大挑战。由于肿瘤经治疗后纤维化和溃疡的形成，影像学检测新辅助治疗后残留疾病的准确性仍然不确定，系统回顾显示，超声胃镜、CT、PET-CT在新辅助治疗后的残留疾病检测方面很有前途，然而多项研究显示CT、内镜和PET-CT观察到的临床完全缓解不能完全预测病理完全缓解。第一项回顾性研究显示，即使联合应用CT、PET-CT和内镜活检这3种诊断工具显示临床完全缓解患者中依然有高达46%未出现病理完全缓解，未能提高分期的准确性，能否找到更准确的诊断分析和预测方法来提高食管癌再分期的准确性是关键问题。而第二项随机对照研究中的方法评估的临床完全缓解，虽然cCR预测pCR准确性高达86.1%，但是样本量太少，需要更大样本的研究来证实cCR和pCR的一致性。
食管鳞癌nCRT后达到cCR如何筛选手术、根治性放化疗、积极监测的获益人群是需要解决的问题。而在采用积极监测过程中，如何很好的预判早期进展也是我们需要关注的问题。复发之后的治疗方式，也是需要进一步探讨的问题。
[1] Ting YC, Hsu PK, Chen HS, et al. Surgery or Surveillance for Esophageal Squamous Cell Carcinoma With Clinical Complete Response After Neoadjuvant Chemoradiotherapy [published online ahead of print, 2022 Jun 9]. Semin Thorac Cardiovasc Surg.2022;S1043-0679(22)00074-0.
[2] 中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南（2022版）.
[3] Shapiro J, van Lanschot JJB, Hulshof MCCM, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2015;16(9):1090-1098.
[4] Eyck BM, van Lanschot JJB, Hulshof M, et al. Ten-Year Outcome of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial. J Clin Oncol. 2021;39(18):1995-2004.
[5] Yang H, Liu H, Chen Y, et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy Followed by Surgery Versus Surgery Alone for Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus (NEOCRTEC5010): A Phase III Multicenter, Randomized, Open-Label Clinical Trial. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2018;36(27):2796-2803.
[6] Qian D, Chen X, Shang X, et al. Definitive chemoradiotherapy versus neoadjuvant chemoradiotherapy followed by surgery in patients with locally advanced esophageal squamous cell carcinoma who achieved clinical complete response when induction chemoradiation finished: A phase II random [published online ahead of print, 2022 Jun 25]. Radiother Oncol. 2022;174:1-7.
[7] van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. The New England journal of medicine. 2012;366(22):2074-2084.
[8] Chow R, Murdy K, Vaska M, Lee SL. Definitive chemoradiotherapy versus neoadjuvant chemoradiotherapy and esophagectomy for the treatment of esophageal and gastroesophageal carcinoma - A systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol.2021;165:37-43.
[9] NCCN食管癌临床实践指南（2022 V3）.
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