医学硕士，毕业于广东省肺癌研究所，师从国内著名肺癌专家钟文昭教授。任职Front Oncol（IF=6.244）审稿人、Journal of Modern Medical Oncology杂志编委、国际肺癌协会（IASLC）成员、广东省医师协会肿瘤外科医师分会肺部肿瘤组组员、中山市抗癌协会食管癌专业委员会委员。以第一作者或共同第一作者发表成果在J Thorac Oncol（IF=15.609），Cancer Commun（IF=10.392）， Transl Lung Cancer Res （IF=6.498），Front Oncol（IF=6.244），Ann Surg Oncol*2（IF=5.344），Thorac Cancer（IF=3.5）专业医学杂志上，累计影响因子为52.931分。以主要研究成员参与广东省基础与应用基础研究基金团队项目1项（300万），主持院内重大科研项目1项。同时获得中山市人民医院2021年度”先进科技工作者”称号。
每年参加胸部肿瘤手术300余台，同时从临床出发开展科学研究，长期主攻于肺癌转移演进规律、肿瘤异质性与疾病进展机制等研究。2020年申请人所在团队发现染色体不稳定性是术中偶发性胸膜播散肺腺癌患者疾病进展的潜在机制，提出“等待-观察”治疗策略可以作为这一人群的治疗方案之一，研究成果发表在权威肿瘤学杂志Ann Surg Oncol上，同时申请人受邀在该杂志上发表述评。2021年，针对于肺上沟瘤这一人群，首次报道了新辅助免疫治疗用于肺上沟瘤患者获得完全病理缓解的病例，研究成果发表在Thorac Cancer杂志上。同年，从“肺癌复发与转移”这一具有重大临床意义的问题出发，在国内首次揭示了肺癌转移全面的演化轨迹以及潜在的转移驱动机制，研究成果发表在国际肺癌研究学会（IASLC）官方杂志J Thorac Oncol（IF=15.609分）上，引起国内同道的高度关注，同时受邀第21届世界肺癌大会作口头汇报，并获得“发展中国家教育奖”。在即将举办的2022年度世界肺癌大会中，申请人关于“转移性非小细胞肺癌的免疫进化和潜在的分子机制” 的研究成果将以Poster Discussion形式于IASLC-CSCO-CAALC联合专场展示。
近十年来，尽管肺癌患者整体生存率有所提升[1, 2]，但其仍高居全球癌症发病率和死亡率前列[3]。根据2016年国家癌症中心数据统计，我国新发肺癌约82.8万，其中肺癌死亡人数高达65.7万[4]，形势严峻。复发与转移往往是肺癌患者死亡的主要原因，对于伴有区域性淋巴结转移的肺癌患者，接受根治性手术切除后，仍超过50%患者死于肺癌[5]；即使是早期肺癌，也无法通过手术治疗达到100%治愈，部分患者术后仍出现肿瘤复发和转移[6]，这说明部分肺癌患者在手术时其肿瘤生长范围就已经超过了手术刀所能触及的范围，其体内已存在潜在的微小转移灶。
术后辅助治疗对清除肿瘤残余病灶有重要作用。对于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者，术后辅助靶向治疗可显著延迟患者的复发时间[7-9]，对改善患者生存预后有重要意义；然而，对于EGFR突变阴性人群，如果采用传统的辅助化疗模式仅能提高5.4%的生存率[10]，且副作用大。近年来，免疫治疗作为肺癌最热门的研究领域之一，已经从晚期肺癌一线治疗[11, 12]逐步向围手术期肺癌治疗展开研究，目前关于肺癌术后辅助免疫治疗研究如火如荼，本文将就该领域的诊疗进展进行讨论和思考。
术后辅助免疫治疗的理论基础
术后免疫抑制状态为术后使用免疫检查点抑制剂（ICI）作为辅助治疗提供了坚实的理论基础[13]。外科手术启动了相关的炎症、神经内分泌和代谢事件，导致细胞因子水平改变(如IL-2、IL-12和IFN-γ降低；IL-6/8、IL-10和TNF-α升高)以及生长因子(如VEGF-绿色椭圆形，PDGF-蓝色椭圆形，TGF-β-粉色椭圆形)、凝血因子和应激激素(儿茶酚胺-黄色圆形，前列腺素-紫色圆形)释放。这些事件作为伤口愈合和疼痛控制的关键调控因子，同时也会导致Tregs、MDSC和M2巨噬细胞的增殖，从而介导PD-1/CTLA-4的表达增强，T细胞的增殖减少以及NK细胞的细胞毒性受损，最终导致患者术后整体的免疫抑制状态。另外，其他术后因素如败血症、失血、低温、麻醉、镇痛和吻合口并发症同样也会导致免疫抑制环境（图1）。而免疫检查点抑制剂可阻断PD-1和PD-L1的结合，上调T细胞的生长和增殖，增强T细胞对肿瘤细胞的识别，激活其攻击和杀伤功能，从而实现抗肿瘤作用。
图1.术后免疫抑制状态的机制[13]
化疗对免疫治疗具有协同作用[14]，可能更有效清除术后残留病灶。人体正常的免疫反应依赖于T细胞对非自身抗原的识别(“抗原性”)，同时需要先天免疫细胞感知环境中危险信号的能力(“适应性”)。这些过程会激活先天免疫系统，促进树突状细胞成熟，最终激活效应T细胞。免疫系统的第三个基本功能为反馈抑制，即及时终止适应性免疫细胞的效应功能，以防止免疫介导的自我损伤(“稳态反馈信号”)。而癌症以各种方式干扰正常的免疫反应[15]。例如，新的肿瘤克隆通过减少抗原的表达而实现免疫逃逸；死亡细胞释放的危险信号被改变，从而促进癌症炎症而非适应性抗肿瘤免疫反应，并通过免疫抑制分子(如吲哚胺2,3 -双加氧酶)的释放、免疫抑制细胞的浸润(如调节性T细胞)和各种检查点分子对反馈抑制的刺激而形成免疫抑制微环境。
化疗的免疫调节作用包括对肿瘤细胞和免疫细胞的影响[16]。化疗的典型基因毒性作用可能改变肿瘤细胞新抗原的表达，从而刺激抗原性反应。免疫原性肿瘤细胞死亡(ICD)的诱导可增强其适应性，与细胞毒性化疗中DNA损伤或干扰作用导致的正常细胞坏死或凋亡相比，ICD具有三个明显的特征：①化疗药物存在于细胞中会对内质网产生压力，导致肿瘤细胞表面表达钙网蛋白，向树突状细胞和巨噬细胞发出“吃掉我”的信号；②凋亡细胞在细胞外释放ATP募集树突状细胞并诱导其活化，同时从癌细胞细胞核释放的HMGB-1蛋白进一步增强树突状细胞的功能；③抑制体内稳态反馈信号，如消除调节性T细胞等免疫抑制细胞。
在晚期NSCLC的一线免疫+化疗联合治疗中，顺铂/卡铂+培美曲塞/紫杉醇是常用方案。目前肺癌术后辅助化疗+免疫治疗中，化疗方案基本是以铂类药物为基础。对于铂类药物的免疫原性作用，包括以下4个方面（图2）[17]：①诱导ICD；②降低树突状细胞上的PD-L1和PD-L2的表达，从而改善它们与T细胞之间的相互作用；③通过抑制STAT信号通路，从而减少癌细胞上PD-L2的表达；④活化T细胞通过granzyme-B杀死肿瘤细胞。
图2. 铂类化疗药物对肿瘤微环境的免疫效应[17]
可切除非小细胞肺癌术后辅助免疫临床试验
目前正在进行的非小细胞肺癌术后辅助免疫临床试验大多数是以化疗为基础，同步或后续增加免疫疗法作为实验组来开展（表1[18-27]），主要针对于IB-IIIA人群，甚至扩大为可切除的IIIB期肺癌人群，如CANOPY-A 研究包含T>5cm N2人群。而其中约半数临床试验并未排除EGFR或者ALK突变阳性的肺癌患者，最终的结果如何非常值得期待。值得关注的是，MERMAID-1和MERMAID-2研究是基于MRD作为入组判别标准，旨在探究辅助免疫治疗在术后MRD阳性的可切除肺癌患者中的有效性，为临床应用提供新的视觉和参考。
*具体数据来源https://clinicaltrials.gov/（数据更新至2022.7.10）
术后辅助免疫治疗研究结果初露锋芒
起初，由于肺癌患者术后对标准辅助化疗往往耐受性较差且被证实对改善总体生存意义不大，因此科学家们瞄准了毒性最小的治疗性疫苗。黑色素瘤相关抗原(MAGE-A3)是一种肿瘤特异性抗原，存在于NSCLC细胞表面(30-50%)[28]。基于MAGE-A3抗原特异性免疫治疗在黑色素瘤患者中的良好有效性[29]，于是MAGE-A3疫苗在肺癌患者中的研究逐步开展。在前期II期试验中，MAGE-A3疫苗在MAGE-A3阳性IB-II期NSCLC患者表现出生存优势[30]。在随后的III期临床试验(MAGRIT)中，2272例完全切除的IB-IIIA期NSCLC MAGE-A3阳性患者被2:1随机分配到MAGE-A3疫苗或安慰剂，然而治疗组之间的中位DFS并无显著性差异(实验组=60.5个月vs.对照组=57.9个月，HR=1.02，P=0.74)[31]。后期的原因分析可能归根于低水平的CD8+ T细胞反应[32]，以及在术后免疫抑制的肿瘤微环境中，MAGE-A3介导的淋巴细胞可能会失活而无法发挥杀灭肿瘤细胞的作用[14]。
随着免疫检查点抑制剂（ICI）在晚期肺癌患者中的成熟应用，对于肺癌围手术期免疫治疗，科学家们开始将焦点集中在免疫检查点抑制剂（ICI）上。IMpower-010是全球首个公布关于早期NSCLC术后辅助治疗应用ICI的III期随机对照研究，共有1005例IB（≥4cm）-IIIA期（第7版TNM分期）NSCLC患者接受铂类化疗方案后参与随机分组，其中507人随机至阿替利珠单抗组（实验组），498人随机至最佳支持治疗组（对照组）。主要的研究终点为DFS，同时未排除EGFR或ALK突变阳性患者。中位随访时间为32.8个月，研究达到主要研究终点。在肿瘤细胞PD-L1≥1% II-IIIA期人群中，阿替利珠单抗组中35%的患者（88/248）出现疾病进展，而对照组中46%的患者（105/228）出现疾病进展，即术后辅助阿替利珠单抗治疗可降低34%疾病进展风险（HR：0.66，95%CI：0.50-0.88；P=0.0039）。所有II-IIIA期人群中，阿替利珠单抗组有173例（39%，共442例）患者出现疾病进展，而对照组有198例（45%，共440例）出现疾病进展（HR：0.79；95%CI：0.64-0.96；p=0.020）。在ITT人群（即IB-IIIA期）中，两组之间DFS差异显著性处于临界状态（HR：0.81；95%CI：0.67–0.99; P=0.040）,其中阿替利珠单抗组中位DFS时间未达到，对照组中位DFS为37.2个月。在亚组分析中，以II-IIIA期患者肿瘤细胞PD-L1表达分层，PD-L1≥50%的患者DFS 风险比HR=为0.43（95%CI：0.27-0.68,），而PD-L1表达为1-49%的患者DFS风险比HR=0.87（95%CI：0.60-1.26），同时PD-L1<1%患者DFS风险比HR=0.97 (0.72–1.31)。因此，美国FDA和中国国家药品监督管理局（NMPA）分别于2021年10月、2022年3月批准了阿替利珠单抗单药用于PD-L1阳性（TC≥1%）、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者辅助治疗的适应症。
而在今年的欧洲肺癌大会（ELCC）上，IMpower-010研究更新了PD-L1高表达PD-L1 TC≥50%亚组数据[33]，中位无病生存期（DFS）的HR值为0.43。在PD-L1 TC≥50% II-IIA期人群中，无论是否包括EGFR/ALK突变阳性患者，阿替利珠单抗治疗组均显示出更低的肿瘤复发风险。当包括EGFR/ALK突变阳性患者时，阿替利珠单抗治疗组和对照组的2年DFS率分别为87.1%和61.6%，3年DFS率分别为73.8%和48.6%（HR=0.43;95%CI：0.27-0.68）。而排除EGFR/ALK突变阳性患者后，阿替利珠单抗治疗组和对照组的2年DFS率分别为87.0%和63.6%，3年DFS率分别为75.1%和50.4%（HR=0.43;95%CI:0.26-0.71）。同时几乎所有关键亚组均支持阿替利珠单抗治疗可给PD-L1 TC≥50% II-IIIA期NSCLC患者带来DFS获益。对于复发模式方面，相较于对照组，阿替利珠单抗治疗组复发风险更低（复发率：22% vs. 44%）、中位复发时间更长（18.1个月vs. 10.1个月）、远处转移包括神经系统复发率更低（9% vs. 26%）。
无独有偶，在今年的欧洲肺癌大会（ELCC）上，研究者公布了KEYNOTE-091研究即关于帕博利珠单抗用于IB期（T≥4cm）-IIIA期（第七版TNM分期）NSCLC患者术后辅助免疫治疗的初步结果[34]。结果显示，对比安慰剂组，全人群中（无论PD-L1表达如何）帕博利珠单抗显著改善DFS（53.6个月 vs 42.0 个月；HR 0.76；95%CI：0.63-0.91；P=0.0014）；然而，在PD-L1 TC≥50%的人群中，帕博利珠单抗无法改善DFS HR=0.82（95%CI：0.57-1.18；P=0.14），两组的生存曲线在18个月时出现交叉。帕博利珠单抗治疗组与安慰剂组大于3级的不良事件发生率分别为34.1%和25.8%，导致治疗终止的发生率分别为19.8%和5.9%，而因治疗相关不良事件导致死亡的发生率分别为0.7%和0%。
未来挑战与思考
免疫治疗为晚期肺癌治疗带来了革命性的变化[11, 12]，下一步自然是推至局部晚期及早期肺癌患者中，从而提高治愈率和总体生存。目前Impower-010和Keynote-091已经公布了初步结果，提示ICI疗法在肺癌术后辅助免疫治疗的有效性，另外关于ICI疗法的其他临床试验如BR31、ANVIL、 MERMAID-1、MERMAID-2、ALCHEMIST Chemo-IO以及NADIM-ADJUVANT研究也正在进行中。除了ICI疗法，关于卡那单抗（canakinumab，白细胞介素-1β阻滞剂）的有效性和安全性正在一项3期临床试验（CANOPY-A研究）进行评估，后续结果值得期待。
然而，与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相似，免疫治疗同样不是适合每个人。因此，从ICI疗法中识别出获益人群至关重要。Impower-010研究提示PD-L1 TC≥1%肺癌人群能够在阿替利珠单抗治疗中获益，而亚组分析中显示PD-L1表达为1-49%的患者在阿替利珠单抗组和最佳支持治疗组的DFS无显著性差异，说明所有群体获益主要来源于PD-L1高表达群体（PD-L1 TC≥50%）。另一方面，KEYNOTE-091研究却显示看似矛盾的结果。该研究结果提示在全人群中（无论PD-L1表达如何）帕博利珠单抗均能显著改善DFS，而PD-L1 TC≥50%的人群却无法从中获益。综上说明，在肺癌术后辅助免疫治疗中PD-L1可能同样也不是唯一或者强有力的疗效预测因素，其他潜在的疗效/预后指标如TMB、肿瘤浸润淋巴细胞、ctDNA、特定的基因突变等可能也需综合考虑[35, 36]。2020年，由英国科学家Swanton教授与阿斯利康联合发起的MERMAID-1和MERMAID-2研究[18, 19]即是评估基于ctDNA的MRD技术指导术后辅助免疫治疗的临床应用价值。
对于EGFR阳性突变患者术后辅助靶向治疗，随着ADAURA研究正式发表[8]，奥希替尼现已被批准为IB-IIIA期EGFR突变阳性患者术后标准的辅助治疗方案。而包括IMpower-010和KEYNOTE-091在内约一半在研的临床试验均未排除EGFR或ALK阳性的患者。在今年ELCC大会上，IMpower-010更新的数据显示，在PD-L1 TC≥50% II-IIA期人群中，无论是否EGFR/ALK突变状态，阿替利珠单抗治疗组均显示出更好的生存获益。然而，该研究并未单独公布阿替利珠单抗在EGFR/ALK突变阳性人群中的疗效。不管如何，IMpower-010则带来另一种思考，PD-L1 TC≥50%但伴EGFR/ALK突变阳性的II-IIIA期人群术后应该接受哪种辅助治疗？这部分患者能够从免疫治疗中获益的分子机制是什么？抑或结合CTONG1104研究分子分型研究结果[37]，合并RB1突变的EGFR阳性患者术后辅助靶向的疗效较差，这部分患者是否更能从术后辅助免疫治疗中获益？
结论
手术切除是早期-中期肺癌的标准方法，然而这部分患者经根治性手术切除后仍会部分出现复发和转移。因为术后患者整体处于免疫抑制的状态，这恰好为辅助免疫提供一个治疗窗口。对于辅助靶向治疗，缺少总体生存（OS）阳性数据以及靶向治疗本身作用机制（抑制肿瘤细胞生长而非治愈[38]）一直是辅助靶向治疗应用于临床实践的一大障碍；而免疫治疗作为依赖激活人体自身免疫应答从而杀伤肿瘤细胞的相对“低选择性”治疗模式，尤其在晚期肺癌治疗中看到的“生存拖尾效应”[39]，辅助免疫治疗被寄予厚望。目前相关的临床试验数据结果初步显示出术后辅助免疫的有效性和安全性，我们期待更严谨和全面的数据公布。
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