近期，神经内分泌肿瘤（NETs）的相关研究取得了系列治疗成果，但全身性治疗方案仍然有限，NET在一线治疗失败后需要替代疗法。
近日，一项发表于国际杂志European Journal of Cancer的II期篮子研究显示，lurbinectedin可作为既往经治NET患者的二线治疗方案，【肿瘤资讯】特此为您报道！
研究背景
NET为异质性肿瘤家族，起源于弥漫性神经内分泌系统。尽管NET为罕见肿瘤，但过去数十年间其发病率一直有所增加。
目前，手术是治愈NET唯一的方法，然而并不是所有NET患者均可手术，因为50-60%的患者在确诊时已存在转移。
生长抑素类似物治疗是低级别NET全身治疗的主要手段；化疗是侵袭性、低分化NET的标准治疗，但其仅限于胰腺来源或其他更有效治疗失败的快速进展性胰腺外NET；依维莫司、替莫唑胺或托泊替康作为二线单药治疗的缓解率为0%；唯一获批用于晚期进展性NET的靶向药物是舒尼替尼（用于胰腺起源的NET）和依维莫司（用于肺、胃肠道和胰腺肿瘤）。
因此，对于NET的系统性治疗方案目前仍较为有限，且缺乏晚期疾病患者最佳治疗顺序共识。
lurbinectedin是一种选择性致癌转录抑制剂，可通过抑制肿瘤相关巨噬细胞中的活化转录影响肿瘤微环境，已在美国、加拿大等获批用于含铂化疗期间或之后出现疾病进展的小细胞肺癌（SCLC）患者的治疗。
既往I期研究中，3/8例接受lurbinectedin联合治疗的NET患者获得部分缓解（PR），可作为lurbinectedin单药抗肿瘤活性的评价基础。
本项开放标签、II期篮子研究将重点关注lurbinectedin在NET队列的治疗结局，以期指导临床实践。
研究方法
本项II期研究在比利时、法国等17家研究中心的32例接受二或三线治疗的NET患者中评价了lurbinectedin（3.2 mg/m2）静注1h，每3周一次的治疗效果。
本研究主要终点是研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）；次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
研究结果
概述
32例患者在2015.11.13 ~2020.11.16期间接受lurbinectedin治疗共178个周期。
每例患者的中位周期数为2（范围：1-36个周期），28.1%的患者接受≥4个周期的治疗。中位相对剂量强度为100.0%（范围：53.2-123.8%）。
总体而言，3.4%的周期中4例患者（14.3%）因治疗相关不良事件（AE）延迟给药，3/4级中性粒细胞减少是最常见的原因。在2.1%的周期中，3例患者（10.7%）因4级中性粒细胞减少（n=2）、3级中性粒细胞减少和3级呼吸道感染（n=1）而降低剂量。
疗效
1例患者因首次肿瘤评估前患者拒绝而无法评价疗效，31例可评价患者中的2例确认PR。
因此，根据RECIST v.1.1评估的ORR为6.5%（95% CI，0.8-21.4%），中位DOR为4.7个月（95% CI，4.0-5.4个月），中位PFS为1.4个月（95% CI，1.2-3.0个月）。
中位随访时间为32.2个月，删失率为25.8%，中位OS为7.4个月（95% CI，3.4-16.2个月）。
表1. 31例可评价NETs患者接受lurbinectedin的治疗疗效
其中2例患者为PR，其OS分别为22.6和11.3个月；9例患者（29.0%）观察到疾病稳定（SD），其中7例（22.6%）达到SD≥4个月。
31例可评价患者人群的临床获益率和疾病控制率分别为29.0%（95% CI，14.2-48.0%）和35.5%（95% CI，19.2-54.6%）。
表2. 9例患的临床获益特征
胃肠胰腺癌是入组的最常见NET类型（20/32例；62.5%），在该人群中观察到靶肿瘤病灶大小缩小的频率更高。
图1. NET患者靶病灶大小最大变化的瀑布图
安全性
在32例患者中，由于72%的患者在基线时有肝转移，肝功能检查异常可能因基础疾病导致（部分患者在基线时已经存在），非lurbinectedin治疗所致。未观察到海氏法则病例。大多数患者（84.4%）因疾病进展而停止治疗，2例患者因治疗相关AE而中止lurbinectedin治疗。
讨论
本项篮子研究中的32例晚期NET患者主要为胃肠胰腺肿瘤（62.5%），31例患者的主要终点ORR可评价，其中2例确认PR。
因此，根据RECIST v.1.1评估的ORR为6.5%（95%CI，0.8-21.4%）。2例PR患者Ki-67>10%，在接受卡铂/依托泊苷后接受lurbinectedin作为二线治疗。
在该异质性NET患者人群中，lurbinectedin作为二线或三线治疗的中位PFS为1.4个月，中位OS为7.4个月。而对于晚期肺外低分化NET患者二线治疗的研究结果显示，中位PFS为2.5个月，中位OS为7.6个月。然而，单药依维莫司、替莫唑胺或托泊替康作为二线治疗的ORR为0%。
目前尚无针对胃肠胰腺NET的已确立二线化疗方案。NORDIC NEC研究中接受二线治疗的100例患者中观察到51%的疾病稳定，这表明许多胃肠胰腺NET患者将从后续化疗中获益。
在二线或三线经治NET患者中，lurbinectedin的安全性可预测和管理，主要毒性为可逆性骨髓抑制，且报告的安全性特征与在其他实体瘤患者中观察到的结果一致。
结论
该项II期研究显示lurbinectedin单药治疗对于NETs患者的临床获益，因此有必要进行lurbinectedin单药治疗或联合治疗NET患者的研究。此外，进一步的药物基因组学和分子分析也有助于确定获益于lurbinectedin治疗的NET人群。
1.Longo-Munoz F, et al. Lurbinectedin in patients with pretreated neuroendocrine
2.tumours: Results from a phase II basket study[J]. European Journal of Cancer, 2022(172),340-348.
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