三阴性乳腺癌（TNBC）作为乳腺癌中最“毒”的一种亚型，在所有乳腺癌中占比可达15%-20%，其恶性程度在所有乳腺癌的亚型中也为最高。由于三阴性乳腺癌的三个重要基因：雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体-2（HER2）均表达为阴性，致使内分泌治疗或抗HER2靶向治疗的方案对之疗效甚微。因此，在目前的临床实践中，化疗仍然是三阴性乳腺癌的主要治疗方式，其中，“复旦方案”（吉西他滨联合顺铂）已经被纳入一线治疗推荐方案。然而，顺铂的最佳联合用药方案仍有待探索。
由复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授等参与的随机对照III期临床试验——GAP试验便探索了在mTNBC中的疗效较好的白蛋白紫杉醇联合顺铂(AP)是否可以替代原先的“复旦方案”中的吉西他滨成为mTNBC患者一线治疗的新选择。该研究曾在2020 ESMO大会上报告了初步研究结果，近日，英国《自然》旗下《自然通讯》期刊又一次在线发表了该研究，【肿瘤资讯】特此报道，带领大家再一次回顾经典。
以“铂”为马，mTNBC一线化疗最优方案探索从未止步
TNBC是预后差的乳腺癌类型，复发转移风险高，而转移性TNBC（mTNBC）患者病情进展迅速，生存时间短，且易产生耐药。在内分泌治疗和抗HER2靶向药物显著改善激素受体和HER2阳性乳腺癌患者预后的今天，仍未有药物使得TNBC患者的预后得到显著地提高，但是，随着对TNBC的不断了解和探索，越来越多的治疗方案开始出现。
目前，晚期三阴性乳腺癌推荐的一线首选化疗方案包括单药化疗或联合化疗。单药化疗主要为紫杉类或蒽环类药物，其他可选的药物包括卡培他滨、 吉西他滨、长春瑞滨等。与单药化疗相比，联合化疗具有更高的客观缓解率和无疾病进展时间。在2008年Kathy S. Albain等公布的一项研究显示，在既往接受过蒽环治疗的mTNBC患者中，吉西他滨联合紫杉醇对比单纯紫杉醇一线治疗可延长患者总生存时间至18.6个月（单药组为15.8个月），从而确立了mTNBC联合化疗的一线标准治疗方案，而复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授等开展的CBCSG006研究进一步改变了mTNBC的一线化疗方案。研究结果显示，顺铂联合吉西他滨（GP）方案作为转移性TNBC的一线治疗，其疗效优于紫杉醇联合吉西他滨（GT）方案，中位PFS延长了1.26个月（7.73个月 vs. 6.47个月）。根据CBCSG 006、TNT等研究提示，铂类在三阴性乳腺癌中具有较高的有效率，含铂方案也可作为三阴性乳腺癌解救化疗的选择之一，特别是针对有BRCA1/2突变的患者，因此在联合化疗方案中，以铂类药物为基础的方案的探索仍在继续，如紫杉醇+顺铂、吉西他滨+顺铂。
本次在《自然通讯》发表的GAP研究即是基于CBCSG006研究进行的，CBCSG006研究报告了顺铂加吉西他滨（GP）方案作为转移性三阴乳腺癌（mTNBC）的一线治疗的疗效优于紫杉醇加吉西他滨（GT），同时也发现BRCA1/2种系突变有可能是顺铂为基础的化疗方案更好的生物学标志物。于是乎，以顺铂为基础，联合白蛋白紫杉醇的化疗方案探索应运而生。
GAP研究共纳入254例患者，AP（白蛋白紫杉醇联合顺铂）组和GP（吉西他滨联合顺铂）组各127例。主要终点为无进展生存率（PFS），次要终点包括客观有效率（ORR）、总生存率（OS）和安全性。
结果显示，AP组患者的中位PFS为9.8个月，GP组为7.4个月（HR=0.67；95%CI：0.50～0.88；P=0.004）。AP组的ORR显著高于GP组（81.1% vs 56.3%；P＜0.001）。AP组中位OS较GP组有数值上的延长（AP组26.3个月，GP组22.9个月；HR=0.62；95%CI：0.44～0.90；P=0.010）。亚组分析也表示，无论患者状态，白蛋白紫杉醇＋顺铂都优于吉西他滨＋顺铂。
安全性方面，在3或4级不良事件中，AP组神经毒性的发生率高于较GP组（AP对比GP，18.8% vs 0%），而血小板减少低于GP组（AP对比GP，3.9% vs 29.4%）。严重不良事件发生率两组相似，AP组为3.9%（5/127），GP组为2.4%（3/126）。没有发生治疗相关性死亡。
根据以上数据，可以看出与GP方案相比，白蛋白紫杉醇联合顺铂一线治疗mTNBC可显著改善PFS、ORR以及OS，且不良反应是可控的，因此，白蛋白紫杉醇可以取代吉西他滨，与铂类药物成为新的搭档，并有望成为mTNBC一线化疗的新标准。
同时，除了常规的化疗药物以外，目前还有许多新型化疗药物也在转移性三阴性乳腺癌背景下进行了探索。对于蒽环类和紫杉类治疗失败（解救治疗过程中发生疾病进展，或辅助治疗结束后12个月内发生复发转移）的晚期乳腺癌患者，304研究显示，艾立布林较长春瑞滨明显延长PFS和ORR，且不良反应事件发生率相似，同时BG01-1312L研究显示，优替德隆联合卡培他滨单药可明显延长患者的PFS和OS，两者均成为蒽环类和紫杉类失败的晚期乳腺癌患者的新选择。
mTNBC新药物、新策略蓄力前行，尚待逐日追风
在免疫治疗领域的探索中，Impassion130研究显示PD-L1阳性亚组白蛋白紫杉醇联合阿替利珠单抗较单药显著提高患者PFS及OS，中位PFS及OS分别7.5个月和25.4个月。同时，KEYNOTE-355研究显示出类似结果，提示帕博利珠单抗联合化疗可显著提升肿瘤表达PD-L1且合并阳性评分（CPS）≥10的患者PFS（9.7个月 vs. 5.6个月，HR 0.66，95%CI 0.50-0.88）和OS（23.0个月 vs. 16.1个月，HR=0.73，95%CI 0.55-0.95，P=0.0093）。然而，Impassion 131研究显示，阿替利珠单抗或安慰剂联合紫杉醇治疗先前未接受过化疗且无法手术的局部晚期或转移性TNBC患者，无论是在意向治疗（ITT）人群亦或是PD-L1表达阳性人群中，其PFS均无明显差异。基于此，2022 CSCO BC诊疗指南分别将“白蛋白紫杉醇联合PD-1抑制剂”以及“化疗联合PD-1抑制剂”列为对紫杉类敏感患者的Ⅱ、Ⅲ级推荐疗法。
除了免疫治疗外，PARP抑制剂在mTNBC也展现出一定的潜力。根据OlympiAD研究显示，对于存在 BRCA1/2胚系突变的 HER-2 阴性晚期乳腺癌患者，PARP抑制剂奥拉帕利也表现出不俗的疗效，相较于化疗可显著延长 PFS（7个月vs4.2个月）。因此，2022 CSCO BC指南也推荐存在BRCA1/2突变的患者接受奥拉帕利的治疗。
另外，对于三阴性乳腺癌的新型药物治疗，ADC药物治疗也可谓占据了“一席之地”。由于Trop-2在三阴乳腺癌中表达率高达90%，且在正常组织中表达有限，因此是近年较为热门的治疗靶点，在今年2022 ASCO大会上的一项Ⅲ期ASCENT研究便证实了在既往接受过至少二线化疗的mTNBC患者中，Trop-2 ADC药物——戈沙妥珠单抗（SG）对比单药化疗获得更好的生存结局，同时安全性可控且改善患者生活质量，成为该人群有效的治疗选择。除SG外，根据最新的DESTINY-Breast04研究的最新结果，对于既往接受过一或二线化疗的HER2低表达、HR阴性患者，T-DXd同样可以改善这部分患者5.6个月的PFS（8.5个月 vs 2.9个月）。
总体而言，新型药物的探索为临床带来了诸多新的选择，但不同研究之间药物的选择、联合方案的搭配、获益人群的筛选，疗效预测的生物标志物等等还有待进一步的临床研究公布答案。此外，根据“复旦分型”进行的Future研究，将三阴性乳腺癌分为四个亚型：免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、基底样免疫抑制型（BLIS）、间质型（MES），相信未来更进一步促进了TNBC的精准治疗，进一步改善患者的生存和预后。
总结
无论是传统化疗还是新型的免疫治疗、PARP抑制剂、ADC药物，对于TNBC治疗领域，国内外的临床工作者们都在积极的探索，例如推出“复旦分型”的FUTURE研究，针对那些经过多轮治疗后仍然发生进展的“最难治”三阴性乳腺癌，进行分型及基因检测，指导后续相应的精准治疗，使那些归类为‘免疫调节型’的难治性三阴性乳腺癌患者，通过免疫治疗和联合化疗的方法，病情得到良好控制，达到好的疗效；如像GAP研究，不同化疗方案的选择，在尽可能控制毒副作用的同时，满足疗效，达到使患者得到更好的获益。在未来，新的药物会越来越多，分型也会越来越细致，针对不同的分型，药物与靶点的一一对应是关键，如何找出更多的靶点，如何筛选特定人群，选择特定药物这些难题任重道远，期待在未来，可以看到更多更好更细的治疗方案出现。
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