众所周知，HER2在大约15%-20%的乳腺癌中过表达，这就会导致更具侵袭性的临床表现和更差的患者预后。目前，对于高危（肿瘤大于2cm或淋巴结阳性）HER2阳性EBC患者来说，新辅助治疗的标准方案是TCbHP（多西他赛+卡铂联合双靶），即双靶+化疗的治疗模式，而随着PD-L1抑制剂——阿替利珠单抗的闪亮登场，越来越多的临床工作者开始关注免疫治疗与靶向治疗、化疗之间能否擦出火花。2022年7月7日，《美国医学会杂志》肿瘤学分册在线发表了一篇名为Neo-PATH研究的报告，该研究便探讨了这种可能性，不过，该研究并不是为了验证阿替利珠单抗对高复发风险HER2阳性EBC的疗效，而是从另一种角度，即免疫治疗是否可以取代卡铂，挤身HER2阳性新辅助治疗的第一线。
HER2阳性乳腺癌，靶向与免疫之间的火花尚待点燃
基于KATHERINE试验（NCT01772472）的结果可以发现，T-DM1被证实用于新辅助后残余病灶的治疗是有效的。然而，有10%的患者在大约3.5年后复发，因此我们需要新的治疗方案来提高高复发风险HER2阳性乳腺癌患者的pCR及改善这类患者的预后。
免疫检查点抑制剂在众多瘤种中展现出了巨大的潜力，目前各个瘤种的免疫治疗也如雨后春笋般，不断探索，并取得成功，为肿瘤新的治疗模式开拓了一片光明的前景。然而，免疫检查点抑制剂在乳腺癌中的研究却屡次遭受滑铁卢，这可能与乳腺癌的免疫原性低，分子分型多且复杂有关。研究发现，适应性免疫系统的抗肿瘤应答、肿瘤浸润的淋巴细胞（TILs）疗法和活化T细胞都与HER2阳性乳腺癌患者更好的预后有关联，除此之外，双重HER2阻断的长期疗效表明，免疫系统在很大程度上有助于单克隆抗体的治疗效果。根据中山大学宋尔卫院士和刘强教授团队合作发表的研究论文结果显示，临床上HER2阳性乳腺癌患者在经过含曲妥珠单抗的术前治疗后，肿瘤浸润巨噬细胞PD-L1和IDO表达明显升高，并与曲妥珠单抗的治疗耐受显著相关。因此，抗HER2靶向药物联合免疫治疗有可能会成为HER2阳性乳腺癌治疗的新策略。
TNBC的免疫之窗悄然打开，但HER2阳性乳腺癌却紧闭大门
对于HER2阳性乳腺癌，既往的PANACEA研究探索了曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗在既往治疗过的HER2+晚期乳腺癌患者的疗效，最后仅在PD-L1+亚组中观察到有限的疗效。同时，KATE2(NCT02924883)评估了T-DM1+阿替利珠单抗在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类为基础治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性，结果同样显示在T-DM1方案中加用阿替利珠单抗并没有在ITT人群中取得有意义的PFS获益。IMpassion050研究则比较了阿替利珠单抗联合曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋术前新辅助化疗对高风险HER2阳性早期乳腺癌患者的有效性和安全性，遗憾的是与标准的双靶新辅助治疗相比，免疫联合方案并未提高病理完全缓解率。这或许提示单纯地阻断HER2通路并不能为免疫治疗增效。
相反，在TNBC新辅助治疗领域，免疫治疗展现出了喜人的疗效，如KEYNOTE-522研究探索了化疗联合PD-1检查点抑制剂帕博利珠单抗作为新辅助治疗及术后辅助治疗和化疗联合安慰剂用于新辅助治疗的疗效。研究结果显示，与化疗联合安慰剂组相比，帕博利珠单抗联合化疗组的pCR从51.2%提升至64.8%，达到了提升13.6%的绝对获益。
在另一项KEYNOTE-355研究中，对在TNBC人群使用帕博利珠单抗+化疗方案和安慰剂+化疗方案进行了比较，主要疗效评估终点是两组PD-L1 CPS≥10、CPS≥1以及意向治疗人群的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）。研究结果也证实了在CPS≥10的TNBC者中，帕博利珠单抗联合化疗组具有显著的PFS改善。
那么，对于HER2阳性的乳腺癌应该如何为免疫“加冕”呢？
换一个视角，或许免疫治疗能“铂”出新大道
尽管，在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗领域免疫治疗的研究道路很是崎岖，但是仍有许多临床工作者们砥砺前行，最近的一项Neo-PATH研究点亮了HER2阳性新辅助免疫治疗领域的灯塔，让我们看到了新的方向。
Neo-PATH研究是由韩国癌症研究协作组（KCSG）牵头，探讨了HER2阳性II或III期乳腺癌患者术前阿替利珠单抗＋多西他赛＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗新辅助治疗的缓解率和安全性。共入组临床II或III期HER2阳性乳腺癌原发肿瘤大小＞2厘米或经病理证实淋巴结阳性尚未远处转移患者67例（年龄33～74岁，中位52岁），其中32例（48%）患者激素受体表达阳性；主要终点为病理完全缓解率，定义为原发肿瘤和区域淋巴结未浸润癌细胞（ypT0/is ypN0）。次要终点包括临床客观缓解率、无病生存、总生存、毒性反应和生活质量结局等。
该研究结果显示全部患者病理完全缓解率为61%。激素受体阴性与阳性患者相比：病理完全缓解率显著较高（77%比44%）；PD-1阳性与阴性患者相比，病理完全缓解率显著较高（100%比53%）。安全性方面，3～4级中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少发生率分别为12%和8%。仅4例患者发生3～4级免疫相关不良事件（3级皮疹、脑炎、肝炎和发热）。术前新辅助阶段未发生治疗相关死亡。
众所周知，术前使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重阻断ERBB2 可显著增加 ERBB2 阳性早期乳腺癌患者的病理学完全缓解 (pCR) 率。多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗 (TCHP) 被国家综合癌症网络（NCCN）指南、CSCO指南等指定为首选方案之一，并在临床实践中广泛使用，在 TRYPHAENA II 期试验中显示 pCR(ypT0/isN0) 率为63.6%，在 KRISTINE III 期试验中为56%。然而，这种增加的疗效的代价是毒性作用，特别是即使在非格司亭支持下也会出现严重的骨髓抑制、胃肠道毒性作用和周围神经病变，这使得老年患者和有合并症的患者很难给予这种疗法。而与以往的不含铂的NeoSphere研究进行对比可以发现，4周期多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案达到 pCR 的比例为46%，除此之外，在亚洲人群的PONEY研究中，双靶联合多西他赛的方案，pCR率达到了39.3%，总体病理缓解率似乎低于含铂的双靶方案。而NeoPATH研究的全部患者病理完全缓解率为61%，在PD-1阳性患者中甚至达到了百分百，且安全性也在可控范围之内，这表明在抗HER2靶向治疗联合化疗的基础上增加免疫治疗是可以达到预期疗效的，有机会成为不含铂类药物、双靶新辅助治疗的选择。
不管怎样，在HER2阳性领域对免疫治疗药物不同治疗方案搭配的探索仍再继续，Neo-PATH研究率先出击，告诉了大家一种新的思考思路，或许免疫治疗也可以在HER2阳性乳腺癌领域绽放光彩，我们也期待NeoPATH研究方案后续的大型临床研究数据能够给我们更多的启示。
展望
尽管从KATE2研究以及IMpassion050研究显示免疫治疗在HER2阳性领域的治疗效果并不好，但是Neo-PATH从标准治疗出发，不再一味的叠加使用阿替利珠单抗，而是从化疗方案的选择中找到另一条出路进行探索。在KATE2研究中，尽管主要研究结果并不理想，但在PD-L1阳性亚组中，T-DM1+阿替利珠单抗组的1年OS高于T-DM1+安慰剂组（94.3% vs. 87.9%，HR=0.55；95% CI：0.22-1.38）；而在激素受体阴性亚组中，T-DM1+阿替利珠单抗组的1年OS则为89.1%，是要高于T-DM1+安慰剂组的77.4%（HR=0.51；95% CI：0.23-1.12）。表明对PD-L1阳性的HER2阳性患者使用联合治疗（T-DM1+阿替利珠单抗）是有潜在获益的；而HR阴性的HER2阳性患者获益趋势要更明显。同样的，在Neo-PATH研究中，对于激素受体阴性和PD-1阳性的患者来说，免疫治疗能够带来更好的疗效，因此，在未来，或许免疫治疗在HER2阳性领域的探索需要更好地筛选出目标人群，以及更多维角度的探索，这样或许对于免疫治疗来说能够与靶向治疗更好地产生协同作用。
1. Ahn HK, Sim SH, Suh KJ, Kim MH, Jeong JH, Kim JY, Lee DW, Ahn JH, Chae H, Lee KH, Kim JH, Lee KS, Sohn JH, Choi YL, Im SA, Jung KH, Park YH. Response Rate and Safety of a Neoadjuvant Pertuzumab, Atezolizumab, Docetaxel, and Trastuzumab Regimen for Patients With ERBB2-Positive Stage II/III Breast Cancer: The Neo-PATH Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022 Jul 7. doi: 10.1001/jamaoncol.2022.2310. Epub ahead of print. PMID: 35797012.
2. Emens LA, Esteva FJ, Beresford M, Saura C, De Laurentiis M, Kim SB, Im SA, Wang Y, Salgado R, Mani A, Shah J, Lambertini C, Liu H, de Haas SL, Patre M, Loi S. Trastuzumab emtansine plus atezolizumab versus trastuzumab emtansine plus placebo in previously treated, HER2-positive advanced breast cancer (KATE2): a phase 2, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet Oncol. 2020 Oct;21(10):1283-1295. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30465-4. PMID: 33002436.
3. Huober J, Barrios CH, Niikura N, Jarząb M, Chang YC, Huggins-Puhalla SL, Pedrini J, Zhukova L, Graupner V, Eiger D, Henschel V, Gochitashvili N, Lambertini C, Restuccia E, Zhang H. Atezolizumab With Neoadjuvant Anti-Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Therapy and Chemotherapy in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Early Breast Cancer: Primary Results of the Randomized Phase III IMpassion050 Trial. J Clin Oncol. 2022 Jun 28:JCO2102772. doi: 10.1200/JCO.21.02772. Epub ahead of print. PMID: 35763704.
4. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, Roman L, Tseng LM, Liu MC, Lluch A, Staroslawska E, de la Haba-Rodriguez J, Im SA, Pedrini JL, Poirier B, Morandi P, Semiglazov V, Srimuninnimit V, Bianchi G, Szado T, Ratnayake J, Ross G, Valagussa P. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70336-9. Epub 2011 Dec 6. PMID: 22153890.
5. Cortes J, Cescon DW, Rugo HS, Nowecki Z, Im SA, Yusof MM, Gallardo C, Lipatov O, Barrios CH, Holgado E, Iwata H, Masuda N, Otero MT, Gokmen E, Loi S, Guo Z, Zhao J, Aktan G, Karantza V, Schmid P; KEYNOTE-355 Investigators. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2020 Dec 5;396(10265):1817-1828. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32531-9. PMID: 33278935.
6. Schmid, Peter et al. “Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer.” The New England journal of medicine vol. 386,6 (2022): 556-567. doi:10.1056/NEJMoa2112651
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