高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）缺少统一的
标准治疗方案
高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）指的是一种形态学和遗传学特点介于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和伯基特淋巴瘤（BL）之间的一类高侵袭性的淋巴瘤，HGBL主要分为两类：1）经细胞遗传学或荧光原位杂交（FISH）检测发现同时具有MYC、BCL-2和（或）BCL-6重排的HGBL被称为“双打击”淋巴瘤（DHL）或“三打击”淋巴瘤（THL）；2）在形态学上与DHL和THL相似，但遗传学上缺乏MYC、BCL-2和（或）BCL-6重排的HGBL被称为非特指型HGBL（HGBL，NOS）1。
DHL-HGBL患者伴有多项高危临床特征：乳酸脱氢酶（LDH）升高、Ann Arbor分期晚期（Ⅲ~Ⅳ期）、中高或高的国际预后指数（IPI）评分，结外受累（最常累及骨髓、外周血、中枢神经系统、胸腔积液、胃肠道）等。在分子水平上几乎所有MYC/BCL-2 DHL均为生发中心细胞（GCB）表型，而有MYC/BCL-6 DHL则以非GCB表型为主（如图1所示）。HGBL患者预后较差，中位OS大约在1年左右2。
图1. DHL/THL患者COO分型示意图
由于HGBL人群相对罕见，所以较难开展随机对照临床试验，因此制定其最佳治疗方案更具挑战性。回顾性研究表明， DHL/THL-HGBL患者接受强化治疗方案（R-DA-EPOCH，R-Hyper CVAD/MA或R-CODOX-M/IVAC）对比接受R-CHOP标准一线方案能够提升ORR（~70% vs ~40%），并显著延长中位PFS（21.6个月 vs 7.8个月），但是强化治疗方案并不能带给患者OS获益（如图2所示）3。另外，2020年ASH大会上公布的研究结果显示，DA-EPOCH方案诱导治疗后序贯自体造血干细胞移植可为具有DHL-HGBL患者带来显著的PFS和OS获益4，但该研究样本量较小，需要等待后续样本量扩大的前瞻性随机研究结果，进一步确认该治疗方案的疗效。而且部分HGBL患者由于年龄及合并症的原因并不适合强化治疗方案与干细胞移植，所以现阶段针对HGBL患者仍没有标准治疗方案。近年来，随着淋巴瘤领域新药不断涌现，针对HGBL新药联合方案的探索是研究热点之一，接下来就让我们看下最近有哪些新的治疗进展。
图2. DHL-HGBL患者接受R-CHOP和强化治疗预后比较
筚路蓝缕，HGBL一线方案探索的成与败
约60%的DHL-HGBL存在BCL2易位，从而引起BCL2信号通路异常激活5，所以研究者考虑利用BCL2抑制剂维奈克拉组成联合方案进行探索。2020年ASCO大会上公布了一项I期临床研究数据显示，维奈克拉+R-DA-EPOCH联合方案治疗DHL-HGBL的ORR和CRR分别为93%与80%6。基于这一鼓舞人心的结果，研究者继而开展了一项II/III期随机对照临床试验（A051701）评估维奈克拉+R-DA-EPOCH对比R-DA-EPOCH一线治疗DHL-HGBL患者的疗效与安全性7。然而在2021年ASH会议上公布的初步结果显示，相比R-DA-EPOCH对照组，维奈克拉+R-DA-EPOCH试验组的ORR（58% vs 73%）和中位PFS（6.7个月 vs 未达到）并未增加，而且维奈克拉的添加反而缩短了患者的中位OS（8.5个月 vs 未达到，P=0.004）。维奈克拉+R-DA-EPOCH试验组中只有47%患者完成了6个周期治疗，而对照组的治疗完成率为70%；而且维奈克拉+R-DA-EPOCH试验组中出现了6例治疗相关死亡（对照组为1例），提示在强化方案基础上添加新药需要慎重考虑方案的安全性与耐受性。
A051701研究提示在原有免疫化疗方案基础上直接添加新药效果不如预期，那利用新药替换一些原有治疗方案中的药物是否可行呢？POLARIX研究8纳入879例初治IPI评分2 ～ 5分的DLBCL患者，随机给予polatuzumab vedotin（CD79B-ADC）联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松（Pola-R-CHP）和标准R-CHOP方案治疗， 结果显示相比对照组，Pola-R-CHP组在2年PFS率和CR率方面分别提升了6.5%和4%，且2组的不良反应发生率基本持平。POLARIX研究在设计过程中，考虑到Pola和长春新碱在药物机制和毒性谱上的重叠，巧妙利用Pola替代长春新碱，升级了R-CHOP方案，达到了研究主要终点。2022年ASCO会议上，研究者公布了POLARIX研究的亚组分析结果9，POLARIX研究中有45例（5.1%）患者为DH/TH-HGBL，这部分患者接受R-CHOP方案的效果要优于Pola-R-CHP方案（2年PFS：83.3% vs 68.4%）,提示Pola的添加似乎并不能改善这部分HGBL患者的预后。另外，2022年ASCO大会上还公布了一项探索性研究评估Pola-R-DA-EPCH方案治疗18例高危B细胞淋巴瘤患者（6例HGBL）的疗效与安全性10，整体ORR和CRR为93%和71%，3例患者发生剂量限制性毒性，22%患者发生神经毒性。虽然Pola-R-DA-EPCH方案显示出一定疗效，但是由于样本量有限，期待后续大样本临床研究结果的进一步确证。
CAR-T细胞治疗现已成为DLBCL患者的二线/三线治疗可选方案之一，进而研究者正在探索CAR-T细胞治疗一线高危DLBCL中的应用潜力。2022年3月在《Nature Medicine》杂志上发表了ZUMA-12研究数据11，结果显示CAR-T疗法axicabtagene ciloleucel（Axi-cel）作为一线疗法治疗高危大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者时，展现出了较高的完全缓解率，整体37例人群ORR达到89%，CRR达到78%，1年PFS率为75%。研究纳入了10例DHL-HGBL患者，ORR达到90%，CRR达到70%。虽然CAR-T细胞治疗在HGBL患者中展现了较高的缓解率，但由于样本量较小，且随访时间较短，期待后续大样本研究及长期随访数据进一步明确CAR-T细胞治疗对于HGBL患者的OS获益。
栉风沐雨，复发/难治HGBL新药方案探索的
得与失
复发/难治DLBCL（R/R DLBCL）的标准治疗方案为挽救性化疗±自体干细胞移植（如果患者身体适合移植），但是既往研究数据显示HGBL患者大多对于R-ICE\R-DHAP等挽救化疗不敏感，即便HGBL患者接受自体干细胞移植，4年PFS率也仅有28%12，说明R/R HGBL患者亟需有效的新药方案，改善其生存现状。最近，抗体药物偶联物（ADC）、单克隆抗体、双特异性抗体、细胞内通路抑制剂等新药不断涌现，为R/R DLBCL以及R/R HGBL患者提供了新的治疗选择。
表1. FDA获批的4种新药方案在R/R DLBCL及
R/R HGBL人群中的主要结果
目前FDA批准了4种新药方案用于既往接受过≥2线治疗R/R DLBCL人群（如表1所示）13，其中LOTIS-2研究的样本量为145例。作为全球首个获批且唯一一个靶向CD19 的ADC药物，在LOTIS-2研究中，Loncastuximab tesirine（Lonca）单药治疗R/R DLBCL取得了ORR 48%，CRR 24%的显著疗效14，。而从安全性角度来看，四种方案的主要常见不良反应为血液学毒性，其中Lonca单药的整体安全性更具有优势。而Pola-BR方案在应用时需要更加关注患者神经毒性与眼毒性等不良反应。
LOTIS-2研究中纳入了11例HGBL患者，中位年龄为74岁，既往接受过≥3线治疗患者占比82.7%，其中有5例患者达到CR，ORR和CRR都为45.5%，所有5例CR患者的持续缓解时间（DoR）都超过了1年，中位DoR仍未达到15。LOTIS-2研究亚组分析显示对于这群高龄且经过重度治疗的HGBL患者，Lonca单药治疗能够达到接近50%的疗效，与整体人群的疗效一致，显示出Lonca单药优异的治疗效果（如图3所示）。Pola-BR与Selinexor的研究中并未报道HGBL亚组数据。Tafa-Len研究中仅纳入2例HGBL患者，1例达到CR，1例达到PR16。
图3. LOTIS-2研究中HGBCL与DLBCL人群的疗效结果
除此之外，今年ASCO大会上也公布了CD20xCD3双特异性抗体Glofitamab单药治疗R/R DLBCL的扩展队列数据17。NP30179研究是一项正在进行的I/II期临床研究（NCT03075696）评估了奥妥珠单抗预处理联合Glofitamab治疗CD20阳性的R/R DLBCL成人患者的疗效与安全性。该研究共入组患者154例，其中大部分为多线治疗后高度难治性患者，中位治疗线数为3，59.7%的患者既往治疗≥3线。中位随访12.6个月， 研究达到主要终点， ORR为 51.6% ，CR率为39.4%。中位PFS 4.9个月，中位OS 11.5个月。Glofitamab治疗相关3~4级AE发生率41.6%，无治疗相关5级AE发生。最常见的AE是CRS（63.0%），但主要为1级（47.4%）或2级（11.7%），3级和4级CRS仅分别为2.6%、1.3%，无5级CRS发生，且大部分CRS事件发生在治疗的第一个周期。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率低（7.8%），≥3级仅2.6%。值得注意的是在亚组分析中，研究者发现在11例HGBL亚组中，没有一位HGBL患者达到CR（如图4所示）。
图4. Glofitamab单药治疗三线R/R DLBCL研究亚组分析结果展示
从ZUMA-1，JULIET和TRANSCEND研究中可以看出CAR-T细胞治疗在三线R/RDLBCL患者中的ORR为52%~82%，CRR为40%~54%，2年OS率为40%~50%。这三项研究中都纳入了少部分HGBL患者（7%~17%），HGBL患者的ORR为50%~100%，CRR为25%~67%，提示CAR-T细胞治疗能够让R/R HGBL获得较高的缓解率，但是样本量较少，期待后续较大样本量的研究结果证实其长期疗效与安全性18。
点评专家简介
复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤科
淋巴瘤多学科副首席专家
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会 常务委员
中国临床肿瘤学会理事
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会淋巴血液学组委员
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
国家食品药品监督总局仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会委员
HGBL患者接受R-CHOP标准治疗的效果不佳，早期复发和中枢神经系统复发比例较高，虽然现有数据显示R-DA-EPOCH强化方案具有一定优势，但是由于部分HGBL患者年龄与合并症等因素并不能耐受强化化疗方案，所以现在临床上HGBL患者仍然推荐临床试验，尚未确立标准治疗方案。现阶段在HGBL一线探索的联合方案，比如R-CHOP联合维奈克拉以及Pola联合R-CHP 都未能在HGBL人群中显示优势。ZUMA-12研究中显示Axi-cel对于诱导治疗2周期失败的HGBL患者有较好的疗效，期待后续随访数据明确Axi-cel对于HGBL长期生存的获益。针对R/R HGBL人群，LOTIS-2研究入组了11例R/R HGBL患者，取得了45.5%的CRR，且所有CR患者持续缓解时间超过了1年，提示Lonca单药治疗是R/R HGBL一个高效安全的治疗选择，期待有更多的临床数据支持这个结论。
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