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完全缓解！T-DM1有效克服抗HER2治疗耐药，为HER2+晚期乳腺癌患者带来持续获益

2022年07月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

T-DM1是首个在乳腺癌领域获批的抗HER2抗体偶联药物（ADC）。凭借优异疗效和可控安全性，T-DM1可有效克服抗HER2治疗耐药，成为HER2+晚期及转移性乳腺癌（mBC）患者的标准二线治疗方案。江苏省人民医院孙春晓教授带来一例HER2+乳腺癌病例，患者接受曲妥珠单抗辅助治疗不足1年复发转移，接受T-DM1治疗达到完全缓解（CR），目前无进展生存期（PFS）已经超过30个月，且不良反应轻微可控，证实了T-DM1的强大抗HER2效力。

孙春晓

住院医师

江苏省人民医院肿瘤科住院医师
从事乳腺癌靶向治疗耐药的临床和基础研究
主持国家自然科学基金青年基金一项、北京市希思科临床肿瘤学研究基金一项

病史简介

患者，女，48岁，绝经前。

主诉：因“右乳癌术后1年余，发现肝占位3天”于2017年11月14日入院。

既往治疗：2016年8月12日于外院行右乳肿块穿刺活检术。病理示：乳腺浸润性导管癌，脉管内未见明显癌栓，其中可见少量高级别导管原位癌成分；免疫组化：ER（25%++），PR（25%++）, HER2（3+），Ki67（约30%+）。外院胸腹部CT、头颅MR、骨ECT未示远处转移征象。

2016年8月16日起行EC-TH新辅助化疗8周期。2017年1月8日于外院行“右乳癌保乳术+腋窝淋巴结清扫”。术后病理：浸润性导管癌，Ⅱ级，肿块大小2.2×1.3 cm，腋窝淋巴结（0/15）未见癌转移；免疫组化：ER及PR采取Allred评分：ER=6分（阳性细胞数百分比40%，4分+中度阳性，2分）。PR=5分（阳性细胞数百分比30%，3分+中度阳性，2分）。 HER2（3+），Ki67（约25%+）。

术后诊断：ypT2N0M0 ⅡA期，激素受体（HR）阳性，HER2阳性

术后行全乳放疗。2017年2月起行“戈舍瑞林+他莫昔芬” 内分泌治疗。曲妥珠单抗辅助治疗1年，末次时间2017年10月13日。

既往史、个人史、家族史：无特殊。

胸腹部CT（2017年11月14日）：肝脏多发异常强化灶，转移瘤可能。

图片3.png

图1.腹部CT

头颅MR、骨扫描：未见异常。

肝脏穿刺活检病理：浸润性癌；免疫组化：ER（30% 2+），PR（-），Cerb-2（3+），CK5/6（-），GATA3（3+），Hep-1（-），Glypican-3（-），CA125（-），CgA（-），Syn（-），符合转移性乳腺癌。

患者自愿参加 “一项旨在患有HER2阳性转移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌，并且既往接受过曲妥珠单抗和紫衫烷类药物治疗转移性疾病的中国患者中，比较TRASTUZUMAB EMTANSINE（T-DM1）与卡培他滨加拉帕替尼的安全性和有效性的Ⅲ期、随机、多中心、开放性临床试验项目”。2017年11月30日起，T-DM1×79周期。疗效评价：CR。目前PFS已经超过56个月。

主要不良反应：2级血小板减少，1级肝损伤，经对症治疗后好转。

图2.T-DM1治疗期间病灶情况

殷咏梅

教授、主任医师、博导

江苏省人民医院妇幼分院副院长

中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

北京希思科基金会副理事长

CSCO乳腺癌专家委员会秘书长

中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

CSCO患者教育专家委员会候任主任委员

专家点评

突破抗HER2耐药难题，T-DM1开创HER2+ ABC二线治疗新格局

《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》^[1]建议对于既往未接受过抗HER2治疗、以及曲妥珠单抗为基础辅助治疗12个月以上复发转移的乳腺癌患者，曲妥珠单抗为基础的联合方案是标准一线治疗方案，而对于完成曲妥珠单抗为基础辅助治疗12个月内复发转移的患者，应使用二线抗HER2治疗。

目前国内外权威指南中，T-DM1均为HER2+ mBC患者的标准二线治疗方案。T-DM1是一种由曲妥珠单抗和细胞毒药物DM1偶联而成的ADC药物，可利用曲妥珠单抗的靶向作用将毒素带入HER2+乳腺癌细胞中进行精准杀伤。EMILIA^[2]是一项对比T-DM1和卡培他滨+拉帕替尼二线治疗HER2+ mBC患者的Ⅲ期研究。991例既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的患者随机接受T-DM1或卡培他滨+拉帕替尼治疗，结果显示两组中位PFS分别是9.6个月 vs 6.4个月，T-DM1可将疾病进展或死亡风险显著降低35%；两组中位总生存（OS）分别是30.9个月 vs 25.1个月，T-DM1将死亡风险显著降低32%。且T-DM1组客观反应率（ORR）更高（43.6% vs 30.8%），显示出全面疗效优势。另外，探索性分析显示，基线状态存在脑转移的患者T-DM1组中位OS达26.8个月，OS延长超1倍，显著降低死亡风险61.8%。KAMILLA脑转移人群探索性亚组分析^[3]亦显示，既往未接受过放疗或脑局部治疗，使用T-DM1治疗后，49.3%的患者脑病灶减少≥30%，表明T-DM1对脑转移患者具有直接的治疗作用。

因此，早在2013年，T-DM1就被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于HER2+ mBC患者的二线治疗，并获得多部国际权威指南的一致推荐。2021年，T-DM1在我国获批HER2+ mBC治疗适应证。至此，我国患者也迎来这一高效二线治疗药物。

随着新型药物不断涌现，抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物也成为HER2+ mBC患者的二线及后线治疗选择。但是研究发现吡咯替尼、奈拉替尼等TKI在PIK3CA突变mBC患者中疗效明显下降。而T-DM1的独特作用机制可以克服PIK3CA突变耐药。EMILIA研究生物标志物分析显示T-DM1可显著改善PIK3CA突变患者反应率和结局。突变患者中，T-DM1和拉帕替尼的ORR分别是50% vs 17.1%，中位PFS分别是10.9个月 vs 4.3个月，T-DM1将疾病进展或死亡风险降低55%^[4]。因此，T-DM1具有独特抗耐药作用，获益不论基因类型，可为更广泛患者带来获益。

克服耐药，安全无忧

由于T-DM1结构中曲妥珠单抗的精准导航和DM1的高效杀伤作用，T-DM1显示出强大的抗肿瘤活性，可有效克服曲妥珠单抗耐药。此外，T-DM1还可抑制HER2受体信号传导，并可由Fc段触发抗体依赖细胞介导细胞毒（ADCC）作用，导致HER2+肿瘤细胞吞噬，这些效应进一步加强抗肿瘤作用^[5]。

由于T-DM1使用不可裂解连接子，有效避免了在外周血中毒素释放引起全身毒性，具有极高安全性。EMILIA研究中，T-DM1和拉帕替尼组3~4级AE发生率分别是57% vs 41%，T-DM1组血小板减少和肝酶升高发生率更高，而腹泻，恶心呕吐，手足综合征等AE发生率均低于拉帕替尼+卡培他滨^[2]。一项荟萃分析纳入9项临床研究，结果显示T-DM1大多数AE和对照组类似，血小板减少是唯一≥3级AE^[6]。病例中，患者接受T-DM1治疗79周期，疗效评价达到CR，PFS已经超过56个月，仍在持续获益中。且长期治疗无显著AE发生，仅发生2级血小板减少和1级肝损伤，经对症治疗好转，实际病例再次证实了T-DM1的优异疗效和安全性。

随着抗HER2治疗逐步发展优化，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1抗HER2药物开启从早期到晚期二线的全程抗HER2之路。对药物AE的全程管理和对耐药机制的深入理解将不断改善患者预后，给患者带来最大的生存获益。

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参考文献

[1] 中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南，2022版.

[2] Verma S, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012;367(19):1783-91.

[3] Montemurro F, et al. SABCS 2016 (Abstract P1-12-10; poster presentation).

[4] Baselga J, et al. Relationship between Tumor Biomarkers and Efficacy in EMILIA, a Phase III Study of Trastuzumab Emtansine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2016;22(15):3755-63.

[5] Hunter FW, et al. Mechanisms of resistance to trastuzumab emtansine (T-DM1) in HER2-positive breast cancer. Br J Cancer. 2020;122(5):603-612.

[6] Shen K, et al. Safety and Efficacy of Trastuzumab Emtansine in Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: a Meta-analysis. Sci Rep. 2016;6:23262.

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-Awa

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