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蔡旭伟教授：肺癌脑转移治疗进展和EGFR-TKI序贯治疗策略

2022年07月06日

当前，肺癌的治疗已经进入多学科治疗时代。对于在肺癌发生发展过程中，最容易出现的脑转移，也由于新药研发和放疗水平的进步，得以更好的控制。那么，在新药辈出的时代，二代的EGFR-TKI达可替尼在肺癌脑转移的治疗中都有哪些不俗表现？我国肺癌多学科诊疗又有哪些不足之处和发展空间呢？【肿瘤资讯】对上海交通大学附属胸科医院蔡旭伟教授进行了采访，请他谈一谈肺癌脑转移治疗和EGFR-TKI序贯治疗策略都有哪些进展。

蔡旭伟

主任医师硕士生导师
上海市胸科医院放疗科副主任
复旦大学肿瘤学博士，美国密歇根大学博士后工作2年
CSCO肿瘤放射治疗专家委员会常委
中华医学会放射肿瘤治疗学分会青委会副主任委员
中国抗癌协会放射防护专业委员会常委
中国抗癌协会放疗专委会肺癌学组副组长
中国抗癌协会康复与姑息分会放疗学组副组长
中国抗癌协会肺癌专业委员会放疗学组委员兼秘书
世界华人肿瘤医师协会放射治疗协作组副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委
上海市呼吸病研究所肺癌放射治疗研究室副主任
上海肿瘤学会胸部肿瘤学组委员
上海市医师协会放疗科医师协会委员
主持国家自然科学基金2项，上海市卫生局课题1项，上海交通大学及上海市人才计划各一项，上海申康中心临床科技创新项目一项

肺癌脑转移的治疗：全身治疗和局部治疗应并重

蔡旭伟教授：脑转移是各瘤种在发生、发展过程中一个非常常见的并发症，而在所有脑转移瘤的来源之中，肺癌位居第一。虽然每篇研究报道在数值上略有差异，但是，总体上大概有20%～65%的肺癌患者均存在脑转移^［1］。肺癌患者一旦出现脑转移，则预后相对较差，因为此时患者不仅治疗疗效差，而且，还会对生活质量造成不同程度的影响，轻则头痛、头晕、恶心、呕吐，重则会因为颅内占位和水肿，而出现颅内高压，进而出现偏瘫、瘫痪、肢体功能障碍，甚至，还可能引起脑疝，导致患者猝死，因此，脑转移的治疗非常重要。

由于脑转移的患者属于晚期患者，晚期患者以药物治疗为主，而在药物治疗的基础上，也会加入手术、全脑放疗、立体定向放疗等局部治疗。既往化疗时代，放疗是脑转移的主要治疗手段，这是由于当时仅有化疗可用，而化疗都是大分子药物，由于血脑屏障的存在，使得化疗对于脑转移的疗效较差，而放疗对于脑转移病灶的控制相比化疗更优，因此，既往对于脑转移的患者，内科医生会首先要请放疗科医生进行会诊，先进行局部的放疗。随着药物的发展，肿瘤治疗进入靶向药物以及免疫药物治疗的时代，其中，靶向治疗药物都是小分子药物，血脑屏障的通透性大大增加，因此，使得脑转移患者颅内病灶的控制情况明显优于既往化疗时代，此时，放疗的地位才有所下降。在靶向药物治疗时代，诸多指南将脑转移患者划分为有症状脑转移和无症状脑转移，有症状脑转移患者的症状主要表现为头晕、头胀、恶心、呕吐、颅内高压，对于此类患者建议尽早使用局部放疗。至于无症状脑转移患者，可以先进行靶向治疗，这是由于靶向治疗相比化疗的有效率更高，在东亚人群中尤为如此，大约分别为50%～60%和20%～30%，所以，靶向治疗能够给患者带来更好的肿瘤退缩。正是由于这个原因，使得不少的无症状脑转移患者一直依靠靶向药物维持治疗，但是，靶向治疗只是一个分子通道抑制剂，而非细胞毒药物、放疗等，可以直接对于肿瘤细胞实行杀伤。对于晚期患者而言，靶向治疗也只是一个姑息治疗手段，迟早会出现耐药。在使用靶向治疗的患者中，一旦出现耐药，超过50%的患者都会出现原有肿瘤的增大进展，因此，对于靶向治疗有效的脑转移患者，个人建议尽早使用放疗，以期能够更好的控制残余的病灶。

靶向治疗药物起效快，一般一个月基本起效，随后2～3个月，肿瘤就会不断退缩，直至退缩达到最大化，残余的肿瘤病灶将会和药物保持平衡，此时的肿瘤病灶并未被完全杀灭，但是，患者的肿瘤负荷最小。如果能够在此时再加上放疗，杀灭肿瘤，则有可能延长起始靶向治疗药物的使用时间，延迟需要更换至二、三代药物的时间，患者的整体无疾病进展生存（PFS）时间就得到了延长，总生存（OS）也能得到获益。当前，该理论也在国际多中心临床研究中得到证实，对于转移灶＜5个的患者，建议在药物治疗有效的基础上，尽早联合局部治疗，能够给患者带来生存获益。对于在用药起始未联合放疗，而在靶向治疗过程中出现耐药的患者，耐药之后，也并不是立刻就需要进行基因检测或换药，而是要具体情况具体分析。如果耐药是全身的，即是全身多处病灶都在进展的情况下，则需要考虑更换全身治疗的药物，例如：将一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）更换至二、三代的TKI。反之，如果仅有一个病灶在增大，其余的病灶都稳定的情况下，可以对于增大的病灶进行局部治疗，而不用更换全身治疗药物，如此亦可以使得患者的OS得以延长。

一般而言，我们将转移灶＜5个的转移称为寡转移，而只有一处转移灶的称之为孤立性转移。对于孤立性转移的患者，可以在对于原发灶进行手术的同时，亦进行孤立灶的手术。对于存在多个转移灶的患者，目前循证医学证据并不支持进行手术，则可以采取联合放疗或者其他局部治疗手段，例如：肝脏可以联合射频消融进行治疗。总之，对于晚期肺癌患者，不论任何部位的转移，都需要在全身药物治疗的基础上，在合适的时机积极联合其他的局部治疗手段进行治疗，以期能够给患者带来更好的生存获益。

放疗技术进步和学科发展给肿瘤治疗带来长足进步

蔡旭伟教授：放疗是一门非常依赖设备和技术的一门学科，随着近数十年来机械设备以及影像技术的发展，使得肿瘤放疗取得了长足的进步。在放疗技术上的进步主要体现在放疗设备精度越来越高，例如多页光栅宽度从过去的1cm提升至现在的0.25cm。精度越高，则代表与肿瘤的适形性就越好，进而对于周围正常组织的保护就越好。此外，除了光子线照射，现在又出现了质子、重离子的治疗，这些技术不仅具备一定的物理特性，而且，还能给肿瘤带来生物学的损伤，例如：可以造成肿瘤细胞DNA双链断裂。这些技术的进步可以使得我们在对于肿瘤病灶给予更高照射剂量的同时，还可以减轻周围正常组织的毒副反应。以前进行放疗时最担心的就是正常组织的损伤，毕竟肿瘤生长于人体内部，所以，我们不能将射线凭空投射到肿瘤上面，需要先经过皮肤、胸壁、肋骨、正常肺组织，然后才能到达肿瘤表面。随后，射线还会从肿瘤背面，经过正常肺组织、皮肤穿出。为了进行正常组织的保护，大家才用了多野照射的模式进行治疗，例如：5个野聚焦于肿瘤表面，使得肿瘤上面达到了100%的剂量，但是，每个野仅有20%的剂量。20%的剂量并未达到正常组织的致死剂量，正常组织在照射后可以修复，使得肿瘤放疗达到了既杀灭肿瘤，又在一定程度上保护了正常组织的目的。在学科上的进步，不仅仅是放疗技术本身，影像学、人工智能（AI）的发展，都给放疗水平的提升带来了一定的帮助。影像诊断的进步，使得我们可以更精准的判断肿瘤的位置，进而进行精准的放疗，不用再像以前为了避免漏照而扩大照射范围。现在的影像诊断已经包括了代谢组学、功能影像、解剖影像等，而且，新的示踪标志物亦在不断涌现。未来，我们可以知道哪些组织存在放疗耐受，需要给予更高的剂量，而哪些是放疗敏感组织，可以给予相对较低的剂量，使得不同的肿瘤病灶能够在放疗时得到区别对待、个体化治疗。

国家层面、医院层面、个人层面：三方共同发力，推动多学科诊疗落地

蔡旭伟教授：多学科诊疗，并非单纯的治疗，需要经过诊断才能治疗。其一，诊断包括定性和定量，定性就是明确良性、恶性，如若为恶性，则究竟是哪一种特定的类型，这个属于病理科的专业范畴，例如：如果怀疑是肺癌患者，则需要明确究竟是非小细胞肺癌（NSCLC）还是小细胞肺癌（SCLC），是否存在基因突变、PD-L1是否高表达等。既往肺癌的治疗仅需要明确病理类型即可，但是，随着精准治疗的发展，使得肿瘤治疗的要求也越来越高。除此之外，肿瘤治疗之前，还需要进行定量，就是分期诊断。不同期别的肺癌患者，治疗原则完全不同。因此，首先肺癌在诊断上面就需要多学科医生的参与，不能仅靠一个医生根据影像学资料仅进行单纯的分期诊断。这是由于不同专业的医生存在认知的局限性，相同的病理报告，可能在不同的医生手里会有不同的解读，所以，我们强调进行多学科的诊断；其二，多学科的定义是在固定的地点，固定的人员对于患者的治疗进行探讨。因此，其实是在患者开始制定治疗决策时就需要进行多学科的讨论，但是，在我国不少地区，多学科的治疗演变成了疑难病例讨论，而这些患者往往都是经过多线治疗后失败的患者，在没有更好的解决办法时才予以讨论。这不符合多学科讨论和多学科治疗的要求，应该在初次治疗之前就制定好方案，就像打仗之前，先把战略制定好，而非各自为战，最后在战事节节落败的情况下，再来考虑怎么解决。

以达可替尼为起始治疗的“2+3”序贯治疗模式更为合理

蔡旭伟教授：自从达可替尼在II 期的ARCHER 1017研究中证实了相比第一代的吉非替尼可以进一步提高疗效，不仅中位PFS达到了18个月，OS也达到了40个月，因此，启动了 III期的ARCHER 1050研究，该研究亦取得了阳性结果，患者的PFS时间接近了17个月，而且，OS相比一代TKI也有更多获益。值得注意的是在亚组分析中，对于21外显子L858R突变的患者，一代EGFR-TKI治疗后的PFS时间仅有5～6个月左右，而且，即使是使用三代的EGFR-TKI奥希替尼，此类患者的获益亦十分有限，然而，在ARCHER 1050研究中，21外显子L858R突变的患者使用达可替尼治疗相比一代的EGFR-TKI能够得到具有显著统计学差异的生存获益，而且，在亚洲人群和中国人群中，该数据尤为亮眼。总之，从ARCHER 1050研究本身而言，至少该研究证实了二代达可替尼相比一代的EGFR-TKI在OS以及PFS上，都提升了50%左右的生存获益，因此，该药现在获批了一线治疗适应证。

个人认为在EGFR-TKI的序贯治疗上，一线使用二代药物更为合适，原因在于一、二代治疗失败之后，约有50%左右的患者产生的是T790M的耐药突变，此类突变可以使用第三代的EGFR-TKI治疗，即“2+3”的治疗模式进行序贯治疗。反之，如果在治疗起始就使用三代药物进行治疗，后面的耐药机制会非常复杂，而且，当前缺乏一个非常好的后续治疗手段，患者难以从后续治疗中获得较好的疗效，因此，个人建议“2+3”的序贯治疗模式更为合理。目前，二代达可替尼已经进入医保，一个的费用仅需900元左右，该价格相比一、三代EGFR-TKI都颇具优势。

达可替尼具有与三代EGFR-TKI比拟的颅内病灶控制优势

蔡旭伟教授：达可替尼和奥希替尼对于脑转移的控制都比第一代的EGFR-TKI更强，而且，达可替尼和以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI在颅脑病灶的控制力度上并无太大差别。

参考文献

1. 中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017年版）；

责任编辑：Echo
排版编辑：tay