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张俊萍教授|肺癌的免疫治疗-山西省白求恩医院

2022年07月01日

来源：肿瘤资讯

肺癌是起源于肺部支气管黏膜或肺泡上皮的恶性肿瘤，男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率占第二位。当今肺癌免疫治疗改变了肺癌的治疗模式。那么，什么是免疫治疗以及哪些患者可以使用免疫治疗，免疫治疗方案有哪些以及免疫治疗耐药后会怎么办？本期我们邀请到张俊萍教授从这四个方面为大家进行解答。

张俊萍

山西白求恩医院肿瘤中心副主任，胸部肿瘤科主任，硕导
山西科学技术学科带头人
中国医药生物技术协会理事单位理事
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专委会常委
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专委会常委
中国免疫学会肿瘤免疫与生物治疗分会委员
CSCO理事，CSCO免疫治疗专委会常委
中国抗癌协会化疗专委会委员
中国医师协会肿瘤分会常委
中国老年学会精准医学与肿瘤MDT专委会常委
《中国肿瘤生物治疗杂志》《肿瘤研究与临床杂志》编委
山西省医师协会肿瘤分会副主委
山西省抗癌协会理事，肿瘤转移防治专委会主委
山西省生物免疫治疗专委会副主委，老年肿瘤专委会副主委
山西省老年医学学会胸部肿瘤分会副会长

1、什么是肺癌免疫治疗？

肿瘤免疫治疗广义上包括了肿瘤疫苗、过继细胞免疫治疗以及与调节免疫反应相关的各种治疗方法。而狭义讲，当前肿瘤界所称的肿瘤免疫治疗主要指以PD-1和PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂的应用。当体内，比如支气管黏膜上皮有一些细胞在长期炎症的刺激下发生基因突变，人体内免疫细胞在功能正常的情况下，可以把这些异常细胞清除，这是免疫监视和免疫清除。癌前病变或者是早期原位癌，免疫处于相对一个平衡状态，这个时期局部细胞已经发生癌变，但是一般没有症状。如果出现临床症状，比如随着肿瘤不断增大影响到组织器官的功能，患者会感到疼痛、呼吸困难等，此时体内肿瘤细胞往往已经超过10¹²个。这时体内功能异常的免疫细胞不但不能清除肿瘤甚至还会帮助肿瘤增殖及转移，这个阶段称之为免疫逃逸，免疫编辑理论包括免疫清除到免疫平衡以及最后免疫逃逸三阶段或三种状态，有临床症状的患者都处于免疫逃逸阶段。

T细胞对于人体内的正常细胞是免疫耐受的，细胞表面的受体及其分泌的细胞因子，就如同我们网络时代的“电子信号”，因此，这些免疫细胞的功能状态，就是通过不同细胞因子及其接收信号不同从而发挥不同的功能。

PD-1是T细胞表面的凋亡受体，与肿瘤细胞分泌的PD-L1配体结合后，抑制T细胞抗肿瘤活性甚至诱导T细胞凋亡。而PD-1和PD-L1抑制剂就是针对这一信号通路阻断肿瘤细胞对T细胞的“免疫刹车”从而解除免疫抑制，恢复T细胞杀伤肿瘤细胞的功能。

2、哪些患者可以使用免疫治疗？

I期的肺癌患者手术后90%能长生存，一般不推荐尝试新药试验，无论是靶向药物或是免疫药物，都是从晚期后线到一线、再到辅助、新辅助这样一个探索过程，也是药物研发到临床应用的规律。目前肺癌的免疫治疗在晚期一线、二线、局晚期的患者甚至早期患者均已获批适应症。

例如：在2021年CSCO指南中，晚期非小细胞肺癌一线治疗，前提是驱动基因阴性患者才能使用免疫治疗。

免疫治疗也有一定毒性，用药难免会出现“矫枉过正”，因此对于本身有自身免疫性疾病的患者应用免疫治疗时需要慎用。另外对于高龄患者，免疫治疗疗效好坏，与患者体能有直接关系，80岁的患者体能评分为0分也能从免疫治疗中受益，而70岁患者体能评分为≥2分，很难从免疫治疗中获益。

3、肺癌常用免疫治疗方案有哪些？

2021年ASCO对已上市的8个药物研究做了总结，有的是单药二线应用，有的是一线化疗联合免疫，对于PDL1表达1-49%的肺癌患者，免疫联合化疗与单纯的免疫治疗相比，改善OS和PFS，并且一线应用比后线应用改善更显著，我国现在很多药物批准一线化疗联合免疫，没有批准单药，也没有做单药临床研究，基于国外的研究，国内的研究者绕过弯路，直接选择对患者获益更好的治疗方案。

4、肺癌免疫治疗耐药后怎么办？

无论是靶向治疗，还是免疫治疗，目前肿瘤的治疗均会产生耐药，比如EGFR-TKI靶向药一代耐药后更换二代、三代药物，最终均因耐药的出现导致治疗失败。肿瘤细胞和我们免疫细胞斗争的过程中，每一个环节都被多种因素所调控，图中绿色标识的是正性调控，红色是负性调控。PD-1或PD-L1就是在这个环节也就是T细胞发挥效应的环节，通过阻断免疫抑制从而恢复免疫杀伤和免疫清除。随着对免疫学理论基础认识及研究的深入，目前从到细胞水平到分子水平，攻克肿瘤的技术和药物层出不穷。

目前免疫治疗耐药在临床上分为三种，①原发耐药②获得性耐药③适应性耐药。

当今临床最多应用的是非小细胞肺癌一线化疗联合免疫，包括免疫联合抗血管的治疗，因为肿瘤在增殖过程中，局部血管异常错综复杂，有些化疗药物也到不了肿瘤微环境，免疫细胞更无法进入，加上抗血管治疗，减轻肿瘤局部间质压力，免疫细胞就能进入肿瘤微环境中，从而达到对肿瘤细胞的杀伤。免疫治疗，如PD-1/L1抑制剂联合TIGIT抑制剂以及一些新型的免疫检查点抑制剂类药物正在临床研究阶段，初步显示一线免疫耐药以后，后线疾病控制率还能达到80%以上，所以说具有非常美好的前景。

责任编辑：Yhua
排版编辑：Yhua