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【一文读懂】HER2阳性胃食管腺癌靶向治疗的耐药机制（下）

2022年06月30日

编译：Pearl

来源：肿瘤资讯

尽管靶向人表皮生长因子受体2（HER2）抑制剂为HER2阳性胃和食管腺癌（GEA）的治疗带来了可喜的结果，但患者预后仍然不佳。近日，一项系统性综述于国际高端学术杂志《Cancer Treatment Reviews》发表其结果，该项研究揭示了接受HER2靶向治疗的GEA患者的原发性和继发性耐药机制，期待进一步的研究能够帮助患者克服耐药，改善治疗结局。

研究背景

食管癌和胃癌分别位居全球癌症死亡的第6位和第3位。目前ESMO指南推荐，局部可切除食管腺癌患者可行围手术期化疗或新辅助放化疗，而可切除胃癌患者则推荐行围手术期化疗或辅助放化疗。尽管综合治疗策略的应用为患者带来显著的生存获益，但一半患者在根治性治疗后仍显示疾病进展。因此，GEA患者的治疗需求尚未得到满足。

约15-43%的食管腺癌和7-34%的胃腺癌显示HER2过度表达或基因扩增，这使HER2成为热门治疗靶点，即通过与HER3等同源或异源二聚化激活HER2，促进细胞增殖和信号传导，但HER2过表达与临床结局之间的关系仍相互矛盾。迄今为止，多种抗HER2靶向药物已用于GEA的治疗，包括人源化单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）；酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼、阿法替尼）；抗体药物偶联物（T-DM1、T-DXd）等。

在ToGA研究中，晚期GEA患者在一线化疗的基础上加用曲妥珠单抗显著改善了治疗结局。然而在疾病的早期阶段，患者能否从加行抗HER2靶向治疗中获益仍尚存争议。相当多的患者可能因为对HER2抑制治疗耐药，从而导致无法获得持久缓解。一些患者表现为固有耐药（原发性耐药），其他患者在治疗后的短期内产生获得性耐药（继发性耐药）。目前，已明晰乳腺癌领域中HER2靶向治的疗耐药机制，但尚不清楚类似机制是否有助于HER2阳性GEA的耐药。研究表明，HER2下调或变化或其他受体酪氨酸激酶受体和下游信号通路（如磷酸肌醇-3-激酶[PI3K]/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶[AKT]和/或丝裂原活化蛋白激酶[MAPK]）上调可导致治疗耐药。目前，对于GEA耐药机制的了解仍较为有限，这妨碍了HER2靶向治疗的进一步开发和改进。因此，本研究系统综述了GEA HER2靶向治疗的耐药机制。

研究方法

2021年11月，本研究系统性检索了PubMed/MEDLINE、EMBASE和CENTRAL中描述与耐药性相关变化的合格研究，并于2022年2月更新。使用OHAT偏倚风险工具的调整版本评估研究质量。使用预定标准评估拟定耐药机制的质量。

研究结果

共筛选与GEA相关的913条记录，纳入73条：27项（37.0%）被视为高质量，25项（34.2%）为中等质量，21项（28.8%）为低质量，其中10项（47.6%）为全文研究，11项（52.4%）为摘要。本综述经对细胞系、异种移植模型、患者组织样本和公开数据集中抗HER2治疗耐药机制的研究发现，GEA的HER2靶向治疗耐药情况与以下机制有关：

HER2靶向治疗耐药是由上皮间质转化、获得干细胞样特性、细胞周期相关基因改变、细胞代谢和药物药代动力学引起的。

GEA中HER2靶向治疗的耐药机制

上皮间质转化

据推测，EMT可能对抗HER2耐药性产生影响。体内和体外研究均表明，给予抗HER2治疗后，转化生长因子-β（TGF-β）通路上调，后者导致EMT诱导和随后的二次治疗耐药。研究还发现TGFβ/ZEB2轴诱导NCI-N87细胞发生EMT，并在miR-200c下调的刺激下产生继发性曲妥珠单抗耐药，而miR-200c的过表达却恢复了曲妥珠单抗的敏感性，抑制了侵袭和迁移。此外，拉帕替尼和曲妥珠单抗的原发性和继发性耐药可以通过Wnt信号通路的激活和随后的EMT来解释。波形蛋白高表达（EMT的驱动因素）与HER2阳性胃癌患者体外曲妥珠单抗耐药和OS不良相关。总体而言，这些研究强调了EMT在抗HER2治疗耐药中的潜在作用。

获得干细胞样特性

多项证据表明，具有干细胞样特性的癌细胞对化疗或放疗更耐药。6项研究指出，在曲妥珠单抗耐药的NCI-N87和MKN-45细胞中，C-Maf-诱导蛋白（CMIP）过表达，其正调控干性转录因子SOX2的表达，促进对曲妥珠单抗的继发性耐药。此外，Gse1卷曲螺旋蛋白（Gse1）过表达可通过促进干细胞行为诱导继发性曲妥珠单抗耐药；干细胞表面标记物CD44及其上游调控因子cAMP调控的磷蛋白19（ARPP-19）在曲妥珠单抗耐药的HER2阳性胃癌组织中上调，ARPP-19增加也与患者的继发性曲妥珠单抗耐药相关，并与OS降低相关。

细胞周期相关基因改变

6项研究调查了细胞周期调节和HER2靶向治疗耐药性。研究显示，继发性曲妥珠单抗耐药NCI-N87细胞的细胞周期进程通过多种途径受到调节。治疗诱导DNA损伤后，PD-L1以ATM/ATR/Chk1激酶依赖性方式上调，随后诱导DNA修复并促进抗HER2治疗耐药，这提示DNA损伤应答途径有助于抗HER2耐药。

此外，Shc1结合蛋白SHCBP1在胃癌中上调，ST6Gal1介导的唾液酸化分别与细胞周期促进和抑制有关。多个细胞周期相关基因（如CCNE1、CCND1和CDK6）共同扩增，导致原发性拉帕替尼和曲妥珠单抗耐药。

细胞代谢和药物药代动力学

1.代谢重编程

代谢重编程被认为是癌症的核心标志，代谢改变之前与耐药性相关。5项报研究表明，GATA6介导的代谢重编程通过刺激TCA循环、糖酵解以及氨基酸和核苷酸代谢途径，有助于NCI-N87和MKN-45细胞对曲妥珠单抗的继发性耐药。Warburg效应的激活与OE19细胞中的继发性拉帕替尼耐药以及NCI-N87和MKN-45细胞中的继发性曲妥珠单抗耐药相关。此外，通过PI3K/AKT信号转导的自噬激活被确定为胃癌中曲妥珠单抗耐药的介质。抗氧化酶（如谷胱甘肽）表达增加可能与NCI-N87细胞中的获得性曲妥珠单抗耐药有关。

2.HER2靶向药物的药代动力学改变

ATP结合盒转运蛋白可促进药物转运，并有助于耐药性。3项研究显示，NCIN87细胞对T-DM1的继发性耐药是由药物转运蛋白ABCC2和ABCG2上调以及随后DM1外排增加引起；次级拉帕替尼耐药的OE19细胞ABCC2的表达增加；T-DM1耐药NCI-N87细胞V-atp酶活性下降，这限制了活性T-DM1代谢物赖氨酸-MCC-DM1的生成，预期会对TDM1产生耐药性。

3.微小RNA

利用高通量miR-inhibitor筛选，研究表明二次曲妥珠单抗耐药的NCIN87和FLO-1细胞中miR-148a-3p水平增加。低miR-148a-3p水平与GEA患者对曲妥珠单抗治疗的更好反应相关。此外，其他研究还证明了miRNA在抵抗HER2抑制中的潜在作用，导致FGFR活化。

结论

多种不同的机制可导致GEA的HER2靶向治疗耐药，上皮间质转化、获得干细胞样特性、细胞周期相关基因改变、细胞代谢和药物药代动力学被认为是GEA抗HER2治疗耐药的主要机制。目前，双重HER2靶向在临床前和临床中均显示了有前景的结果，期待大型随机食管腺癌临床试验的结果公布。此外，由于HER2靶向治疗可能通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）诱导抗肿瘤免疫应答，且几种免疫治疗选择已证明在可切除GEA的治疗中具有良好的结果，因此应进一步研究免疫疗法与双重HER2靶向联合治疗的获益，以及预测性生物标志物，或为克服GEA患者的耐药和改善生存带来新的曙光。

参考文献

Blangé D, Stroes CI, Derks S, Bijlsma MF, van Laarhoven HWM. Resistance mechanisms to HER2-targeted therapy in gastroesophageal adenocarcinoma: A systematic review. Cancer Treat Rev. 2022;108:102418. doi:10.1016/j.ctrv.2022.102418

责任编辑：肿瘤资讯-B
排版编辑：肿瘤资讯-B