尽管靶向人表皮生长因子受体2（HER2）抑制剂为HER2阳性胃和食管腺癌（GEA）的治疗带来了可喜的结果，但患者预后仍然不佳。近日，一项系统性综述于国际高端学术杂志《Cancer Treatment Reviews》发表其结果，该项研究揭示了接受HER2靶向治疗的GEA患者的原发性和继发性耐药机制，期待进一步的研究能够帮助患者克服耐药，改善治疗结局。
研究背景
食管癌和胃癌分别位居全球癌症死亡的第6位和第3位。目前ESMO指南推荐，局部可切除食管腺癌患者可行围手术期化疗或新辅助放化疗，而可切除胃癌患者则推荐行围手术期化疗或辅助放化疗。尽管综合治疗策略的应用为患者带来显著的生存获益，但一半患者在根治性治疗后仍显示疾病进展。因此，GEA患者的治疗需求尚未得到满足。
约15-43%的食管腺癌和7-34%的胃腺癌显示HER2过度表达或基因扩增，这使HER2成为热门治疗靶点，即通过与HER3等同源或异源二聚化激活HER2，促进细胞增殖和信号传导，但HER2过表达与临床结局之间的关系仍相互矛盾。迄今为止，多种抗HER2靶向药物已用于GEA的治疗，包括人源化单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）；酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼、阿法替尼）；抗体药物偶联物（T-DM1、T-DXd）等。
在ToGA研究中，晚期GEA患者在一线化疗的基础上加用曲妥珠单抗显著改善了治疗结局。然而在疾病的早期阶段，患者能否从抗HER2靶向治疗中获益仍尚存争议。相当多的患者可能因为对HER2抑制治疗耐药，从而导致无法获得持久缓解。一些患者表现为固有耐药（原发性耐药），其他患者在治疗后的短期内产生获得性耐药（继发性耐药）。目前，已明晰乳腺癌领域中HER2靶向治的疗耐药机制，但尚不清楚类似机制是否有助于HER2阳性GEA的耐药。研究表明，HER2下调或变化或其他受体酪氨酸激酶受体和下游信号通路（如磷酸肌醇-3-激酶[PI3K]/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶[AKT]和/或丝裂原活化蛋白激酶[MAPK]）上调可导致治疗耐药。目前，对于GEA耐药机制的了解仍较为有限，这妨碍了HER2靶向治疗的进一步开发和改进。因此，本研究系统综述了GEA HER2靶向治疗的耐药机制。
研究方法
2021年11月，本研究系统性检索了PubMed/MEDLINE、EMBASE和CENTRAL中描述与耐药性相关变化的合格研究，并于2022年2月更新。使用OHAT偏倚风险工具的调整版本评估研究质量。使用预定标准评估拟定耐药机制的质量。
研究结果
共筛选与GEA相关的913条记录，纳入73条：27项（37.0%）被视为高质量，25项（34.2%）为中等质量，21项（28.8%）为低质量，其中10项（47.6%）为全文研究，11项（52.4%）为摘要。本综述经对细胞系、异种移植模型、患者组织样本和公开数据集中抗HER2治疗耐药机制的研究发现，GEA的HER2靶向治疗耐药情况与以下机制有关：
HER2靶向治疗耐药是由HER2受体变化、代偿性受体上调、下游信号通路（如PI3K/AKT和MAPK）（再）激活引起的。
GEA中HER2靶向治疗的耐药机制
HER2受体变化
既往认为膜性HER2的表达水平在耐药中发挥作用，大多研究表明，HER2下调降低了体外对拉帕替尼和曲妥珠单抗的敏感性，治疗耐药与HER2表达缺失相关。
1.HER2受体结合受损
HER2受体的突变或基因融合可导致药物无法与受体结合，从而产生治疗耐药性。如，SNF270-HER2融合导致HER2的异常活化，而激酶结构域的V777L突变和胞外域的S310F突变分别阻止拉帕替尼和帕妥珠单抗与HER2结合，导致原发性耐药。
此外，膜型黏蛋白1和4(MUC1、MUC4)的表达增加干扰曲妥珠单抗与HER2的识别和结合，并可主动维持HER2磷酸化和活化；磷蛋白(t-DARPP-32)过表达可阻止曲妥珠单抗与HER2结合以及随后的受体去磷酸化。因此，通过不同蛋白覆盖受损的HER2结合导致耐药性。
2.HER2受体修饰
β-半乳糖苷α2,6-唾液酸转移酶1(ST6Gal1)在胃癌标本和细胞中过表达，促进HER2受体的α2,6-和α2,3-唾液酸化，并影响其调节。作为对曲妥珠单抗的反应，这些修饰降低了膜上HER2受体的半衰期和稳定性，在体外提供了对曲妥珠单抗治疗的继发性耐药。
代偿性受体上调
作为对HER2靶向的反应，其他受体可以通过维持共享下游通路的激活来补偿HER2的丢失。
1.ErbB受体上调
一项曲妥珠单抗耐药HER2阳性GEA的II期研究显示，ErbB受体家族成员表皮生长因子受体（EGFR）上调与阿法替尼耐药相关。在曲妥珠单抗耐药体外模型中，EGFR过表达导致HER2异源二聚化增加，即通过STAT3的反馈激活来维持下游信号传导。此外，在获得性曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药GEA细胞中，HER3和HER4上调，而HER3的激活随后导致HER2/HER3异源二聚体形成增加，从而产生继发性耐药。
2.MET受体上调
多项研究报告，在拉帕替尼、阿法替尼或曲妥珠单抗处理的细胞中，或在证明对这些抗HER2药物继发耐药的细胞中，MET上调和磷酸化。因此，MET上调通过维持下游信号和刺激体外细胞周期进程促进耐药性，这些结果得到了HER2阳性GEA患者标本测序结果的支持。
3.FGFR和其他受体上调
在获得性拉帕替尼和曲妥珠单抗耐药的体外或体内模型中，FGFR1、FGFR2和FGFR3上调，并导致继发性耐药。研究报道，FGFR1和FGFR2的表达受microRNA miR-301a-3p和miR-494的表达控制。此外，胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）可导致原发性抗HER2治疗耐药，而c-kit受体、β2-肾上腺素能受体（β2-AR）和产生促红细胞生成素的肝细胞受体A2（EPHA2）也会导致继发性耐药。
下游信号通路（如PI3K/AKT和MAPK）（再）激活
HER2靶向治疗耐药机制之一为下游信号级联的改变，而细胞表面的替代受体信号或基因的过表达可激活下游信号。10项研究显示，MAPK和PI3K/AKT通路有助于耐药；6项研究评估了磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）表达的缺失。
1.PI3K/AKT和MAPK通路激活
PI3K/AKT和MAPK信号通路在恶性肿瘤中经常被HER2等受体激活，并在细胞代谢、增殖、分化、迁移和存活中发挥重要作用。一些研究报告称，由支架蛋白SHC1、核因子红系2相关因子2（NRF2）和正常上皮细胞特异性-1蛋白（NES1）过表达引起的PI3K/AKT和MAPK信号通路活化增加，启动了原发性和继发性曲妥珠单抗耐药。其他研究表明，在原发性和继发性曲妥珠单抗耐药模型中，肿瘤抑制因子JWA和结肠癌相关转移因子1（MACC1）均过表达，并直接激活PI3K/AKT和MAPK通路。
2.PTEN表达缺失
由于基因改变或转录修饰导致肿瘤抑制因子PTEN失活，导致信号传导发生重大变化，有助于提高癌症治疗的疗效。PTEN的突变或下调导致PI3K/AKT和MAPK信号转导增加，并在体外对曲妥珠单抗和拉帕替尼产生继发性耐药。同样，PTEN缺失在HER2阳性GEA患者中很常见（34-67%），与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）缩短以及获得性曲妥珠单抗耐药相关。
此外，Src酪氨酸激酶可激活下游信号级联，细胞外基质的粘附均与抗HER2治疗抵抗有关。
结论
多种不同的机制可导致GEA的HER2靶向治疗耐药，HER2受体下调或突变、代偿性受体上调和下游信号通路（如PI3K/AKT和MAPK）（再）激活被认为是GEA抗HER2治疗耐药的主要机制。然而，尽管临床前结果广泛，但缺乏在临床环境中克服拟定耐药机制的方法。因此，在临床环境中进一步确定耐药机制和随后靶向这些机制的治疗药物可为改善患者的临床选择和结局提供必要信息。因此，进一步研究接受HER2靶向治疗的GEA患者的治疗耐药性，对于克服这些患者的耐药和改善治疗结局至关重要。
排版编辑：肿瘤资讯-B
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