宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（the Perelman School of Medicine）细胞免疫治疗中心主任、帕克癌症免疫治疗研究所（the Parker Institute for Cancer Immunotherapy）所长、美国癌症研究协会学院学者Carl June博士在2022年AACR年会主题为“应用于免疫肿瘤学的精确医学及对未来的展望”的全体大会上表示：“免疫肿瘤学领域的革新应用于临床已有15年的历史。”
Carl June博士，美国癌症研究协会会士
摄影：©AACR/Matt Herp 2022
一个多世纪以来，科学家们一直在研究如何利用免疫系统的力量抗击癌症，而在过去二十年间，癌症免疫疗法已成为临床实践的一部分，造福了许多患者。
June博士指出，随着研究人员更加深入地了解如何通过逐步治疗来达到有意义的抗肿瘤效果，目前已开始了肿瘤微环境复杂性相关新领域（例如微生物组）的研究，因为此类机制对肿瘤的免疫应答有深远的影响。
在此次大会上，该领域的思想领袖们介绍了破译肿瘤与免疫的相互作用、肿瘤微生物组、治疗应答等方向的最新进展。
剖析癌症中的免疫细胞活动
阿姆斯特丹荷兰癌症研究所（the Netherlands Cancer Institute）副所长、莱顿大学医学中心免疫技术学教授、美国癌症研究协会学院学者Ton N. Schumacher博士的实验室团队采用一种工程类方法来研究免疫治疗应答。为了突破小鼠模型（可干预但只能反映生物学机制的一部分）以及患者样本（可支持研究人员进行观察并形成假说，但无法确定因果关系）存在的局限性，他的团队开发了一个新的模型系统，被称为“患者来源的肿瘤片段”（patient-derived tumor fragment，PDTF）技术。
PDTF综合了小鼠模型与人类样本的优势；通过解剖和培养不同类型肿瘤患者的肿瘤组织构建体外人类肿瘤免疫模型。Schumacher博士称，此类模型可帮助研究人员观察免疫治疗的效果，分析肿瘤微环境的基线构成，比较不同干预措施的效果，并了解肿瘤内部（结构）与患者机体之间的异质性。
Ton N. Schumacher博士，美国癌症研究协会学院学者
摄影：©AACR/Matt Herp 2022
利用PDTF模型或类器官，Schumacher博士的实验室团队正致力于解决一些与免疫检查点阻断反应中T细胞的起源和活动相关的紧迫问题。Schumacher博士称：“目前有一种观点认为，检查点抑制剂应答发生于淋巴区，并有一批新的免疫细胞进入肿瘤。”
通过比较实验室中作为类器官生长的肿瘤的免疫应答和一些患者的临床应答数据，研究小组发现，抗PD-1治疗诱发了与临床应答相关的肿瘤内免疫活动，并进一步探索了与肿瘤类型无关的不同类型的应答（或称之为“免疫型”）。
此外，该实验室团队确定，抗PD-1治疗的瘤内免疫应答至少部分来源于被定义为晚期功能障碍的疲惫T细胞群的活动，其效应功能降低而抑制性分子的表达增加。
他们还发现，免疫的重新激活与抗PD-1治疗的转录应答无关，故推测翻译环节的变化可能在其中发挥了作用。
Schumacher博士提出，对免疫检查点疗法的应答可能来源于全身和肿瘤内的T细胞区。他表示：“肿瘤内T细胞可以被重新激活，产生IFN-γ和其他细胞因子，这种早期反应可能充当了激活下游反应的火花，吸引新的细胞进入（肿瘤内）组织微环境，比如那些可以介导持久应答的分化程度较低、更类似于干细胞的细胞。”
基质细胞的作用以及它们与免疫细胞的相互作用
Genentech公司副总裁、资深Fellow，Shannon J. Turley博士致力于研究基质细胞和免疫细胞之间的相互作用。她指出，尽管成纤维细胞是许多炎症性疾病和癌症的重要致病因素，但目前对基质细胞的研究尚不及对免疫细胞的研究广泛。
Turley博士称：“为了通过调控基质细胞使患者受益，需要更深入地了解基质细胞的发育、多样性及其在机体健康和疾病中发挥的功能。”
Shannon J. Turley博士
摄影：©AACR/Matt Herp 2022
她的团队发现，免疫豁免型肿瘤的基质细胞中的TGF-β信号与膀胱癌对抗PD-L1治疗缺乏应答有关。他们进一步研究了胰腺导管腺癌模型中的独立成纤维细胞群，此类模型的特点是有大量的基质细胞成分，且通常为免疫豁免表型，T细胞停滞于肿瘤外。
该研究中，研究人员确定了分布于肿瘤周围的两种主要癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast ，CAF）亚型，分别以TGF-β和IL-1信号传导为特征。尤其是TGF-β CAF细胞，常在肿瘤进展过程中出现，且成为主要的CAF细胞群。此外，研究者还发现TGF-β激活的CAF基因特征在多种癌症中富集，且与免疫治疗试验中患者生存率降低有关。
Turley博士和她的团队还发现，LRRC15是在多种癌症的基质细胞中表达上调的独特TGF-β CAF细胞标记蛋白，LRRC15阳性的CAF细胞与CD8+ T细胞之间存在非常密切的联系，且可促进此类细胞发生功能障碍。
在小鼠模型中选择性耗竭LRRC15阳性的CAF细胞后，可导致肿瘤生长明显减慢，这一干预同时也与CD8+ T细胞上的耗竭标志物表达降低、细胞功能增强有关，提示此类CAF细胞可促进T细胞衰竭/导致其功能障碍。
此外，将LRRC15阳性CAF细胞治疗性耗竭与抗PD-L1治疗联用可增进对肿瘤生长的控制，增强CD8+ T细胞的效应功能。
Turley博士补充称，LRRC15阳性CAF细胞群也可见于多种炎症性疾病（包括溃疡性结肠炎、新型冠状病毒肺炎和类风湿性关节炎）相关纤维化的病变部位，表明调控该类细胞群将有可能令多种疾病的患者受益。
种系变异与微生物组影响免疫疗法疗效的机制
芝加哥大学教授、Thomas F. Gajewski博士讨论了影响患者免疫疗法应答异质性的因素，例如包括共生微生物群和免疫调节基因的宿主种系变异在内的环境差异。
Gajewski教授的实验室团队建立了可稳定携带对免疫检查点阻断有应答或无应答患者的微生物组的不同小鼠种群，并发现对应种群的后代依然保留了直接接受微生物组移植的（初代）小鼠所表现的原始应答者/非应答者表型。
Thomas F. Gajewski博士
摄影：©AACR/Matt Herp 2022
Gajewski教授及其团队利用这一模型系统对微生物组调节免疫治疗反应的机制进行了研究，并在携带不利微生物组的小鼠体内检测到（骨髓细胞）向抗炎M2巨噬细胞和粒细胞性骨髓来源抑制细胞的转化，表明肠道细菌的组成可能促进或干扰肿瘤微环境中的骨髓细胞发挥抗肿瘤免疫效应。
为理解这一机制，研究人员正尝试应用血清代谢组学以确定可能影响免疫细胞的细菌代谢产物及分子。
确定与免疫过度激活有关的宿主种系变体也是Gajewski教授团队的研究方向之一，这一研究有助于发现治疗用靶点。
他们发现，PKC delta（PKCD）基因中的种系单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）与转移性黑色素瘤患者的T细胞浸润之间存在明显的关联。有趣的是，在家族性系统性红斑狼疮患者中发现了与蛋白表达丢失有关的PKCD突变。
研究团队在造血细胞PKCD缺失的基因敲除小鼠模型中观察到了肿瘤控制效果的改善、肿瘤内活化T细胞增多，以及对抗PD-L1疗法更高的应答。
他们还发现，PKCD蛋白可在骨髓细胞中表达，敲除这一基因可诱导细胞向促炎M1巨噬细胞表型转化，且丧失M2基因表达特征。Gajewski教授解释称，通过上述发现可提出如下假设：PKCD蛋白可以作为一种M1/M2控制激酶，将其作为治疗靶点可达到增加M1细胞的效果。
“在上述基因成为免疫疗法的靶点以前，已确定CTLA-4和PD-1是与自身免疫有关的多态性基因。" Gajewski教授称，“通过可诱发自身免疫的种系变体这一方向，我们也许能找到可同时增强抗肿瘤免疫力的新型治疗靶点。”
可对PD-1阻断疗法产生免疫应答的肿瘤内生性特征
纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）实体瘤科主任、美国癌症研究协会学院学者Luis A. Diaz Jr.博士指出，包括DNA错配修复（mismatch repair，MMR）缺陷和高肿瘤突变负担（high tumor mutational burden，TMB）在内的肿瘤内在基因型可用于预测肿瘤对免疫检查点阻断疗法的细微敏感性。
Diaz的团队发现，携带聚合酶epsilon（polymerase epsilon，POLE；用于确保DNA复制保真度）基因的各类致病性突变的肿瘤TMB、T细胞浸润和治疗应答率均较高，表明此类突变可作为抗PD-1治疗应答的生物标志物。
Luis A. Diaz Jr.博士，美国癌症研究协会学院学者
摄影：©AACR/Matt Herp 2022
通过对接受免疫检查点抑制剂治疗的各种类型肿瘤患者的应答情况进行研究，研究人员深入探索了TMB与免疫疗法应答之间的关联，并发现相关的生存获益局限于几类与环境致癌物密切相关的癌症，如非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、黑色素瘤及头颈癌。
Diaz博士解释称，并非所有的突变都有助于创造新的、可被免疫系统识别为外来物的抗原。他的团队发现，携带有MMR缺陷、POLE缺陷的肿瘤细胞（包括NSCLC和肾细胞癌）被机体认定为外来物的程度最高。而可完全改变蛋白质序列的移码突。
基于上述发现，研究人员假设，外源性遗传毒物可能通过诱导特定免疫反应表型以重现MMR缺陷，并使肿瘤从免疫学意义上的“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。Diaz博士提出了疑问：“我们是否能在一类不存在免疫原性的肿瘤中通过药物构建免疫？”
他的团队筛选了可诱导移码突变的高TMB表型药物，并确定了替莫唑胺和顺铂两种药物。接受这两种药物联合给药的免疫疗法抗性细胞系获得了MMR缺陷特征，在此类细胞注射到小鼠体内产生缓慢生长的肿瘤后，抗PD-1治疗可根除此类肿瘤。
基于上述发现，研究者在最近启动了一项替莫唑胺和顺铂的概念验证试验，以监测不具有MMR缺陷的晚期或转移性结直肠癌患者的突变积累情况以及对纳武利尤单抗（nivolumab）的应答。
Diaz博士还在会上讨论了“免疫消融”疗法。他预测，这一利用免疫检查点阻断来清除接受标准治疗患者的循环肿瘤DNA和隐性残留病灶的疗法将可能取代手术、化疗和放疗，达到治疗携带MMR缺陷基因型肿瘤的目的。Diaz博士解释称，此类以生物标志物为导向的辅助治疗方法可帮助我们将治疗方法的使用范围扩大到早期疾病患者。
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