今天我们来学习一篇发表在《协和医学杂志》上的文章
1.胃癌分期
此次最新版 NCCN 胃癌临床实践指南仍采用 AJCC 第 8 版分期系统
本次指南更新要点在腹腔转移的评估方面。对于 cM0 患者，除 cTis/cT1a 外，指南建议所有患者均应行腹腔镜探查及细胞学检查。因腹腔镜对于隐匿性腹腔转移敏感性高，普通 CT甚至18F-FDG PET/CT不能替代。斯隆-凯特林癌症中心开展的一项研究显示，10 年内 657 例潜在可切除的胃腺癌患者接受了腹腔镜分期检查，31%的患者出现腹腔转移（M1）。然而，腹腔镜对于肝转移和胃周淋巴结转移的鉴别价值有限
腹腔镜探查及细胞学检查可进一步发现隐匿性腹腔转移，从而改善腹腔镜分期的准确性。腹腔镜探查及细胞学检查阳性与胃癌患者的不良预后相关，是根治性切除术后复发的独立预测因素。通过化疗细胞学检查转阴的患者，其疾病特异性生存率显著提高，但细胞学检查转阴患者的治愈率仍很低，此类患者能否从手术中获益尚不确定。因此，即使无可见的腹腔转移灶，细胞学检查阳性也应被视为 M1，不建议手术作为初始治疗方法。对于考虑采取直接手术切除而不进行术前治疗的患者，腹腔镜检查可能有助于在影像学提示为 T3-4 和/或 N+的患者中发现影像学隐匿的腹腔转移
由于腹腔镜探查为有创性手术操作，故针对不同状态的患者指南的推荐等级不同。对于全身状态合适，可切除或潜在可切除的 cM0、非 cTis/cT1a 患者，推荐腹腔镜探查及细胞学检查；对于全身状态合适，但无法手术切除者，应考虑行腹腔镜探查及细胞学检查，证据等级由 2B 类修改为 2A 类；而对不适合手术者，则不推荐行腹腔镜探查及细胞学检查
2.生物标志物检测
目前，HER2/EREB2 状态、微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）或错配修复缺陷（mismatch repair，MMR）状态、程序性死亡[蛋白]配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）表达、肿瘤突变高负荷（tumor mutation burden-high，TMB-H）状态和神经营养肌球蛋白 相关激酶 （ neurotrophin receptor kinase ， NTRK ） 基 因 融 合 的 免 疫组化（immunohistochemistry，IHC）和/或分子检测均与晚期胃癌的临床治疗相关。此版指南首次建议在所有新诊断病例中，而不是仅在转移性病例中，通过聚合酶链式反应（polymerase chainreaction，PCR）/高通量测序技术（Next Generation Sequencing，NGS）或 IHC 方法进行MSI/MMR 检测。如怀疑转移性疾病，建议在诊断时进行 HER2 和 PD-L1 检测
这一更新主要基于现有临床证据，围术期化疗似乎对 MSI/dMMR 肿瘤无效，而以免疫检查点抑制剂为主的新辅助治疗在 MSI/dMMR 胃癌中的尝试已获初步成功，提示对于早期胃癌患者应依据 MSI/MMR 状态采取不同的治疗策略
值得注意的是，2022 年 NCCN 胃癌临床实践指南对于 MSI，除推荐使用 PCR 外，首次增加 NGS 作为检测方法之一。指南建议在所有新诊断的胃癌患者中，通过 PCR/NGS 或 IHC进行 MMR/MSI 检测。并在多条推荐中删除了“如组织量充足再行 NGS”以及“NGS 存在固有缺陷”的描述，更肯定了 NGS 的价值。近年来，随着高通量测序平台的广泛应用，基于靶向杂交捕获的 NGS 方法检测 MSI/MMR，已被证明与常规方法的一致性为 97%，灵敏度为 95%，特异度为 98%，且无需匹配正常组织。NGS 不仅可检测整个基因组的 MSI 状态，而且可发现 MMR 基因胚系或体系突变、伴随杂合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）及附加基因结构性改变等，也可用于识别 ERBB2 扩增、TMB 和 NTRK 基因融合，实现“one for all”的检测。故在可用于诊断的组织有限或患者无法进行传统活检时，指南推荐考虑使用 NGS进行全面基因组分析，以代替单一生物标志物的顺序检测，但仍应首先考虑使用 IHC/ISH 等金标准进行检测。在晚期或转移性疾病的临床或影像学进展期，可考虑重复生物标志物检测
实体肿瘤的基因组改变可通过评估血液中的循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）进行确定，是一种“液体活检”。液体活检在晚期肿瘤患者中的使用频率更高，尤其是无法开展组织活检以进行疾病监测和管理的患者。一项研究显示，对进展期胃癌的 ctDNA进行 MMR/MSI 检测，其中 63%的 MSI 阳性者，对免疫治疗产生完全或部分反应。在另一项研究中，对 55 例晚期胃食管腺癌患者的分析显示，其中 69%的患者具有≥1 项美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批准的针对靶向药物的特征性基因突变。因此，对于晚期或转移性胃癌且无法进行传统活检或监测病情的患者，本次指南在更新中再次强调，可考虑在美国临实验室改进法修正案（Clinical Laboratory ImprovementAmendments，CLIA）批准的实验室中使用经验证的基于 NGS 的综合基因组图谱分析进行检测。应注意的是，对于液体活检阴性结果应谨慎解释，不能排除肿瘤发生新的突变或疾病进展的可能
胃癌的围术期治疗
新版指南仍然强调了围术期化疗的重要性。对于 T2 以上、N 阳、M0 的患者围术期化疗，仍为 1 类推荐，并将围术期氟尿嘧啶联合奥沙利铂方案化疗的疗程数改为术前 4 个疗程、术后 4 个疗程
对于围术期放化疗的推荐更加细化，仅推荐手术未达到 D2 清扫的患者术后进行放化疗。一项回顾性研究显示，相较于单纯手术治疗（D1 淋巴结清扫），术后采用氟尿嘧啶类药物化疗联合放疗可显著降低患者术后的复发率；但对于术中完成 D2 淋巴结清扫的患者，术后放化疗组与单纯手术治疗组的复发率无差异.
指南仅推荐对未行 D2 淋巴结清扫的患者进行术后放化疗
晚期胃癌的治疗
一线系统性治疗方案以两种细胞毒性药物联合化疗作为晚期胃癌患者的首选方案，其毒性较低。
其中两药联合方案主要为铂类联合氟尿嘧啶类化疗药物，奥沙利铂毒性较低，通常优于顺铂
对于三种细胞毒性药物联合的方案，指南弱化推荐，强调仅用于具有良好体质状态（performance status，PS）评分和可密切监测不良反应的患者
一线免疫治疗
对于转移性胃癌患者，指南推荐应依据人类表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）过表达状态选择一线治疗方案。对于 HER2 过表达的胃腺癌患者，结合 ToGA 试验和Ⅱ期 HERXO 试验结果，应将曲妥珠单抗添加至一线化疗方案中[首选与氟尿嘧啶和铂剂联合(顺铂为 I 类推荐，奥沙利铂为 2A 类推荐）]。根据 KEYNOTE-811试验的前 264 例患者的中期临床试验研究数据分析，帕博利珠单抗也可添加至此方案中
对于 HER2 过表达的晚期胃癌患者，PD-L1 CPS≥5 的首选方案为纳武利尤单抗联合氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）和奥沙利铂。新版指南指出，某些情况下纳武利尤单抗对 CPS＜5 的肿瘤亦有作用，将纳武利尤单抗联合氟嘧啶和奥沙利铂作为 2B 类推荐，这是基于Ⅲ期 CHECKMATE-649 试验结果作出的推荐
后线靶向及免疫治疗
帕博利珠单抗/纳武利尤单抗可用于治疗 PCR/NGS 检测为 MSI-H 的患者、IHC检测为 dMMR 的患者、IHC 检测为 PD-L1 表达的患者或 NGS 检测为高 TMB 的患者
NTRK抑制剂（恩曲替尼和拉曲替尼）可治疗 NTRK 基因融合的胃癌患者。
在抗血管靶向治疗方面，在Ⅲ期临床试验中，雷莫芦单抗在经治的晚期或转移性胃食管癌患者中均显示出良好的治疗结果，因此可作为晚期或转移性胃腺癌患者二线或后续治疗的选择推荐。
在二线及后线治疗中，新版指南增加了基于生物标志物检测的推荐。首先，新增了德喜曲妥珠单抗作为 Her2 过表达患者的二线治疗推荐。这是基于Ⅱ期 DESTINY Gastric01 试验研究结果作出的推荐，该研究选取 188 例已使用过两线及以上治疗方案（包括曲妥珠单抗）的晚期胃癌患者，按照 2：1 随机入组德喜曲妥珠单抗组和化疗组（紫衫或伊利替康），结果显示德喜曲妥珠单抗组患者的 OS（12.5 对 8.4 个月，P=0.0097）、PFS（5.6 对比 3.5 个月）、ORR（40.5 对 11%）、DOR（11.3 对 3.9 个月）均明显优于化疗组。但值得注意的是，德喜曲妥珠单抗组患者的不良反应发生率更高，主包括中性粒细胞减少、贫血、间质性肺炎等
多塔利单抗为抗 PD-1 抗体，于 2021 年 8 月被 FDA 批准用于治疗 dMMR 复发或晚期实体瘤患者。针对 209 例未接受 PD-1、PD-L1 或 CTLA4 抑制剂的 dMMR 实体瘤患者开展多塔利单抗安全性和抗肿瘤活性评估的Ⅰ期多靶点临床试验结果显示，患者的 ORR 为 42%，其中完全缓解率为 9%，部分缓解率为 33%，中位缓解时间为 35 个月；最常见的治疗相关不良事件为乏力、贫血、腹泻和恶心，免疫介导的不良反应包括肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌疾病、肾炎和皮肤毒性。基于这些研究结果，指南推荐增加多塔利单抗用于治疗MSI/dMMR 且未经免疫治疗的患者
帕博利珠单抗是大家更为熟知的免疫检查点抑制剂，早在 2017 年获 FDA 批准，新版指南亦推荐用于 MSI/dMMR 患者的二线治疗。与多塔利单抗相似，帕博利珠单抗在泛瘤种MSI/dMMR 患者的后线治疗 ORR 为 39.6%，其中 CR 率为 9%。2020 年 6 月，FDA 基于 Keynote-158 研究结果，批准帕博利珠单抗用于治疗 TMB-H 泛瘤种。新版指南亦增加了帕博利珠单抗用于 TMB＞10 的肿瘤的二线及以上治疗推荐，删除了 CPS＞1 的后线治疗推荐
文献来源
刘媛，赵林．《2022 NCCN 胃癌临床实践指南》更新解读[J/OL]．协和医学杂志
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