据全球数据统计，2020年我国肝癌确诊约41万例，发病率位居世界第四位；死亡约39万例，死亡率位居世界第二位。这不仅给临床医生带来了巨大挑战，更使肿瘤患者和家属背负了沉重的身体及精神负担。
所幸的是，目前晚期肝细胞癌的药物治疗已迈入全新的靶向联合免疫治疗时代。近些年肝癌治疗的进展主要聚焦在免疫治疗加入后的系统治疗领域，肝癌的治疗策略已涵盖但不仅限于化疗（细胞毒类药物）、分子靶向治疗（抗血管生成药物等）、免疫治疗（免疫检查点抑制剂）以及联合治疗（抗血管生成靶向联合免疫治疗、双免疫检查点抑制剂联合治疗、免疫治疗联合化疗等）。
让我们跟随中国医学科学院肿瘤医院张雯教授的解读，一一回顾靶向联合免疫治疗时代的那些经典研究！
靶免联合治疗
最早亮相的3期随机对照试验是IMbrave150（2019ESMO ASIA）。2021AACR年会上，针对全球总体人群的分析显示：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗组中位OS（95% CI）显著高于索拉非尼治疗组,分别为19.2（17.0-23.7）个月vs.13.4（11.4~16.9）个月；2021年ASCO-GI大会上公布的中国队列数据更是显示阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗组的中位OS突破了24.0个月的大关。因此，基于IMbrave150研究结果，靶免联合已成为晚期肝癌的标准一线治疗。
ORIENT-32是一项中国多中心、开放标签的II/III随机对照研究，于2020 ESMO ASIA公布的数据显示，与索拉非尼相比，信迪利单抗+IBI305（贝伐珠单抗生物类似物）联合治疗可显著改善OS、PFS；联合治疗组的死亡风险降低43%，疾病进展风险降低44%。
KEYNOTE-524在2018 ASCO年会初露头角，引起肿瘤学界广泛关注，其热度持续到2021 ASCO年会。该研究结果显示：帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗组的客观缓解率高达46%，中位OS延长至22个月，总体上该治疗组的生存获益可以说到达很难企及的高度。但遗憾的是在今年ASCO年会上，这项研究的最终结果缺席，而帕博利珠单抗联合仑伐替尼也尚未在中国获批肝癌适应症。
临床上对于小分子TKI类药物+PD-1/PD-L1抑制剂组合寄予了很大希望，这一点尤其体现在COSMIC-312。然而遗憾的是，该研究中，OS未达统计学终点。在2021 ESMO ASIA大会上，COSMIC-312研究最终分析显示，在PFS方面，卡博替尼+阿替利珠单抗治疗组明显优于索拉非尼治疗组（P=0.0012）；但中期分析显示，在OS方面，卡博替尼+阿替利珠单抗治疗组与索拉非尼治疗组之间没有显著的统计学差异。
以上结果提示研究者，可能并非所有的抗血管药物联合PD-1/PD-L1治疗在肝癌一线治疗中都会获得阳性结果。
双免联合治疗
双免联合治疗中的新突破当属HIMALAYA研究。这项开放标签、多中心的III期随机临床试验探究了替西木单抗联合度伐利尤单抗一线治疗不可切除性肝细胞癌患者的有效性和安全性。今年ASCO-GI大会上公布了研究结果：在中位OS方面，STRIDE（双免）组优于索拉非尼（S）组（P=0.0035），但在绝对值上略有瑕疵：STRIDE组中位OS为16.4个月，而反观度伐利尤单抗（单免，D）组的中位OS已达16.6个月。在ORR方面，STRIDE组和D组均优于S组。HIMALAYA研究是首个获得总生存期（OS）阳性结果的双免联合一线治疗不可切除的肝细胞癌的Ⅲ期研究，可谓开启了肝癌一线双免治疗新纪元（详见【2022 ASCO GI】3年生存率前所未有，HIMALAYA研究开启肝癌一线双免治疗新纪元！）。
联合治疗，桂冠谁来摘取
上述研究可代表近些年肝癌III期临床研究的基本面貌。
时至今日，谈及肝癌治疗，研究者无法回避的话题仍是：到底哪种联合方案最好？基于目前的循证医学研究和数据，联合方案之间的头对头比较仍然缺乏。
今年ASCO年会上的一项回顾性网状META分析将包括SHARP、REFLECT、CheckMate 459在内的9项3期研究进行汇总分析（Abstr.4098）。结果显示，在OS方面，与安慰剂、索拉非尼、仑伐替尼、A+C（阿替利珠单抗+卡博替尼）、纳武利尤单抗相比，A+B(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗)可分别降低死亡风险60%、42%、37%、36%、32%。D+T（度伐利尤单抗+ tremelimumab）非劣效于A+B（HR 0.74;95% CI 0.52-1.06）。信迪利单抗+IBI305（“双达”组合）与A+B等效（HR 1.02;95% CI 0.67-1.54）。在PFS方面，A+B优效于安慰剂、索拉非尼、多纳非尼和纳武利尤单抗。目前看来，似乎A+B/“双达”组合是最好的一线联合方案。
然而，A+B/“双达”组合仍存在不足。
首先，接受此两项疗法的患者ORR不甚理想：根据RECIST1.1评估，A+B组ORR为27%，“双达”组合ORR为24%，意味着仍有超过70%的患者得不到客观缓解。其次，根据IMbrave150研究的回顾性分析，对于一些特殊患者群体，如VP4患者疗效可能不佳，甚至增加出血风险。再者，根据2022ASCO一项回顾性研究（Abstr.4069）,在非病毒感染相关的肝癌中，使用仑伐替尼的患者OS优于A+B(17.8个月vs.12.1个月)，这提示研究者，筛选A+B/“双达”组合的适宜人群十分重要。
除了筛选适宜人群外，在新药、联合局部治疗方面是否还有破局之道？今年ASCO不乏新兴药物及策略亮相，呈现出多学科治疗的局面，为研究者们提供了新思路。KN046+仑伐替尼联合治疗组ORR为51.9%，DCR为86.5%，PFS为9.3个月（Abstr.4115）；“双达”+肝动脉灌注化疗(HAIC) 联合治疗组ORR为66.7%，14例患者接受后续手术，其R0切除率达100%，pCR为52.6%（Abstr.4073）；“双艾”（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）+ HAIC联合治疗组ORR为70.9%，PFS为9.3个月（Abstr.4106）。从这些小样本量的单臂研究数据可见，新兴的药物组合及联合策略有望将肝癌一线治疗获益推向又一高峰。
免疫治疗耐药之后的处理策略
免疫耐药是困扰临床医生的一大问题。
患者接受免疫治疗后出现耐药应如何处理？
今年ASCO年会似乎并未有研究详细回答这个问题。张雯教授在此梳理了两项ASCO-GI研究：一项是来自2021ASCO-GI的国际、多中心、回顾性研究，该研究纳入了A+B治疗失败的患者，接受小分子TKI仑伐替尼或索拉非尼单药靶向治疗。结果显示，在总人群中，接受TKI二线治疗患者的客观缓解率（ORR）为66.1%，其中仑伐替尼表现不俗，ORR可达15.8%。在DCR方面，仑伐替尼与索拉非尼疗效相当（63.2% vs.62.1%），提示在现有药物背景下，对于一线免疫耐药的人群，二线TKI治疗或许是较好的选择。
另一项是来自2022ASCO-GI的多中心、开放的1b期临床研究，该研究探究了信迪利单抗联合IBI310（CTLA4单抗）用于晚期肝细胞癌的安全性、耐受性和初步疗效。在入组的29例患者中，24.1%接受过PD-1/PD-L1治疗。结果显示，在一线免疫耐药背景下，总人群ORR可达17.2%，提示在二线人群中，双免治疗或针对全新靶点的免疫治疗或许会占有一席之地。
总结与展望
来自CGOC
肝癌系统治疗的蓬勃发展和免疫治疗的加入极大程度地改变了肝癌的治疗困境，同时也引入了精准治疗时代下的更多思考。
面对鱼龙混杂、各具特点的不同方案，临床医生需结合研究数据、临床经验、患者情况综合考虑，选择适宜人群，从而使患者获益最大化。
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