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追本溯源：探寻新药研发利器PROTAC的背后机制

2022年06月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前临床使用的大多数药物治疗方法都是利用“占位驱动”作用模式抑制蛋白活性，从而发挥治疗疾病的作用。近年来，随着生物技术的发展，新药研究不断涌现。不同于传统小分子抑制剂，蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种全新的药物模式，它可通过诱导致病靶蛋白降解，突破传统小分子疗法相关的一些限制，为新药研发提供了一种全新的思路。经过20年的发展，PROTAC技术不断完善，俨然成为新药研发中的一大利器。基于此，【肿瘤资讯】特对PROTAC的作用机制进行梳理，以期提高临床医生对PROTAC技术的认识，紧跟时代发展潮流。

PROTAC技术作用基础：泛素-蛋白酶体系统（UPS）

几乎所有生命活动均需蛋白质的参与，蛋白质降解和再合成的动态平衡对维持正常细胞生理过程具有重要影响，而泛素一蛋白酶体系统(ubiquitinpro—teasomesystem,UPS)即是维持细胞内蛋白质稳态的关键机制。UPS是细胞内ATP依赖的蛋白质选择性降解的主要途径，是真核细胞内重要的蛋白质质控系统，主要降解细胞内80%-90%泛素化的蛋白质，并调节炎症，细胞增生与分化，信号转导，细胞周期进程，转录调控，抗原提呈，免疫应答，细胞凋亡和DNA修复等各种细胞生物学功能^[1]。

UPS降解蛋白的过程主要分为三个步骤^[2]：首先，泛素分子(Ubiquitin,Ub)共价结合E1（泛素激活酶），泛素分子被激活；随后，激活的泛素分子被传递给E2（泛素结合酶）；然后，E3（泛素连接酶）利用与E2结合的泛素分子标注底物蛋白。最终，泛素化的底物蛋白会被26S蛋白酶体识别并降解（图1）。

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图1 UPS降解蛋白步骤

而UPS的发现者，以色列科学家 Aaron Ciechanover、Avram Hershko 和美国科学家 Irwin Rose也因该开创性发现获得2004年诺贝尔化学奖。UPS的提出也为后来PROTAC技术的发展奠定了坚实的理论基础。

PROTAC药物的作用机制

PROTAC技术正是通过“劫持”UPS，人为诱导特定目标蛋白（POI）的降解。PROTAC是一种异双功能的小分子或多肽化合物，通过“化学链接子”将靶蛋白结合配体和UPS中标注底物蛋白的E3泛素连接酶连接起来，从而形成“靶蛋白-PROTAC-E3泛素连接酶”三元复合物，继而给靶蛋白标记上泛素标签，最终利用UPS降解目标蛋白（图2）^[3]。
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图2 PROTAC靶向蛋白降解机制

^{注：POI，目标蛋白；E3 complex，E3 泛素连接酶复合体}

与通过“占位驱动”抑制靶蛋白活性的传统小分子药物不同，PROTAC通过“事件驱动”清除目标蛋白^[3]，无需直接抑制目标蛋白活性就可对目标蛋白进行标记，从而诱导降解过程，这也意味着PROTAC技术能使很多“不可成药”的靶点变为“可成药”的靶点。

颠覆传统治疗模式，全新PROTAC药物开启肿瘤治疗新征程

自首个关于PROTAC分子的研究发布之后，这一技术吸引了药物化学家和国内外医药公司的广泛关注，基于各种靶点的PROTAC药物层出不穷（图3），多种药物进入临床前研究阶段^[4]，目前进展最快的是ARV-110 和 ARV-471，都处在II期临床试验阶段，分别用于前列腺癌和乳腺癌的治疗，初步结果显示出令人振奋的治疗潜力^[5,6]。

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图3 2001年以来涌现出的不同类型PROTAC

经过20年的发展，PROTAC技术不断完善，俨然成为当前新药研发领域的一颗闪耀新星。PROTAC全新作用机制，拥有可布局的靶点广阔，市场巨大，随着越来越多的 E3 泛素连接酶小分子配体的发现和针对 PROTAC 药物构效关系研究的开展，PROTAC有望可以成为继小分子抑制剂、单克隆抗体之后又一重要的肿瘤治疗手段。希望未来PROTAC药物可以为临床医生和患者提供更多治疗选择，使更多的疾病患者从中受益。

参考文献

1. 王春玲，王佳，张剑梅，王明晓.泛素-蛋白酶体系统的研究进展[J].中国心血管病研究,2012,10(5):394-398.

2. Bing Gong, Miroslav Radulovic, Maria E. Figueiredo-Pereira, et al. The Ubiquitin-Proteasome System: Potential Therapeutic Targets for Alzheimer’s Disease and Spinal Cord Injury. Front. Mol. Neurosci., 26 January 2016.

3. Nalawansha DA, Crews CM. PROTACs: An Emerging Therapeutic Modality in Precision Medicine.Cell Chem Biol. 2020 Aug 20;27(8):998-1014.

4. Ocaña A, Pandiella A. Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) in cancer therapy. J Exp Clin Cancer Res. 2020 Sep 15;39(1):189.

5. https://www.arvinas.com/pipeline-programs/androgen-receptor

6. https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/arvinas-and-pfizer-announce-protacr-protein-degrader-arv

^{仅出于科学教育和信息传递之目的提供相关内容，供医疗卫生专业人士参考，不构成医学建议和产品推广，部分内容可能涉及未在中国大陆获批的产品或适应证。}

^{GCMA编号：PP-IBR-CHN-0966}

^{到期日期：2024年6月30日}

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【2】未来晚期乳腺癌治疗的革新：蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）

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