1. BRAF突变作为非小细胞肺癌的治疗靶点[1]
BRAF Alterations as Therapeutic Targets in Non–Small-Cell Lung Cancer
Tu Nguyen-Ngoc, MD, PhD,* Hasna Bouchaab, MD,* Alex A. Adjei, MD, PhD,† and Solange Peters, MD, PhD*
Journal of Thoracic Oncology
IF = 15.609
背景：根据肿瘤驱动因子的分子改变，可将非小细胞肺癌（NSCLC）分为不同亚型，其中一些是当前可以治疗的。由于2%-4%NSCLC腺癌可发生v-Raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B（BRAF）突变，大鼠肉瘤蛋白（RAS）-迅速加速纤维肉瘤（RAF）-丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶激酶（MEK）-细胞外调节蛋白激酶（ERK）信号通路可作为一个潜在的强效治疗靶点。
方法：本文回顾了BRAF丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂治疗NSCLC的最新临床数据。
结果：采用BRAF抑制剂单药治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌表现出令人振奋的抗肿瘤活性。目前正在评估BRAF抑制剂与MEK抑制剂（达拉非尼与曲美替尼）的联用方案。初步数据表明，与BRAF抑制剂单一疗法相比，联用方案疗效更佳。
结论：BRAF突变的靶向治疗是一种很有前景的新治疗方法，适用于致癌基因依赖性NSCLC部分亚类。目前正在进行前瞻性试验，以进一步完善该治疗策略。后续治疗策略旨在联合BRAF抑制剂与免疫疗法，或者通过与ERK抑制剂联合用药来强化多级丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路阻断。
点评专家
上海市胸科医院肿瘤科
中国抗癌协会肺癌专业委员会青委会副主任委员
上海市医学会肿瘤青委会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会秘书长
CSCO青年委员会委员
中国控烟协会肺癌防治专委会委员
2008年入选上海交通大学医学院“百人计划”
2009年瑞士苏黎世大学医院进修学习
2012年入选上海青年医师培养计划
2013年入选上海交大晨星青年人才计划（B类）
2016年获“上海市优秀青年医师”称号
以第一作者或通讯作者发表SCI论文20余篇。获得中华医学科技奖二等奖、华夏医学科技奖二等奖、上海医学科技奖一等奖、中国抗癌科技奖一等奖。以第一负责人承担国家自然科学基金面上项目、青年项目和省部级课题多项，并参加多项国际多中心临床研究工作
从发病人群来看，少见突变其实并不少见。BRAF突变在人类癌症中的发生率达到8%，在多个癌种中都有发现，主要发生在毛细胞白血病（100%）、黑色素瘤（50%）、乳头状甲状腺癌 （45%）、结直肠癌（10%）中,在肺癌的发生率相对少见，约占2%-4%，考虑到肺癌整体人群数量庞大，在中国，每年有近80万的新发肺癌患者，所以BRAF突变肺癌患者并不少见，甚至是相当大的一部分群体，应当引起足够的关注。
从疾病特征分析，BRAF突变多发在肺腺癌，与种族和性别无关。除了这种组织学亚型之外，迄今为止还没有明确的临床或病理参数与BRAF突变的较高流行率相关。BRAF V600E是最常见的BRAF突变，占BRAF突变NSCLC的约一半[2]。目前，一系列研究表明BRAF突变是肺癌疗效较差的预后因素[3]。
单药治疗疗效有限，一项来自欧洲的回顾性研究[4]发现，维莫非尼、达拉非尼、索拉非尼等BRAF抑制剂单药治疗V600E突变的PFS和OS分别为5个月和10.8个月，生存获益不明显；临床前研究和黑色素瘤临床研究结果提示BRAF与MEK抑制剂的组合可能是克服BRAF抑制剂单药耐药的一个潜在选择。另外，前瞻性研究BRF113928 （NCT01336634）在第一阶段评估了达拉非尼单药治疗的疗效和安全性。在78名之前至少接受过一种治疗的患者中，ORR为32%，反应持续时间为11.8个月[5]。
双靶方案疗效显著，临床前研究结果显示BRAF抑制剂与MEK抑制剂曲美替尼的联合治疗增加了肿瘤细胞的死亡，提示联合治疗应该更有效。注册研究也表明达拉非尼联合曲美替一线治疗BRAF突变NSCLC的ORR达到64%，中位DOR达到15.2个月，中位PFS达到14.6个月，中位OS达到24.6个月[6-8]。近期，该研究的5年长期生存随访数据还报告了经治和初治患者的5年OS率分别为19%和22%[9]，证明其抗肿瘤疗效优于达拉非尼单药治疗，同时安全性是可管可控的。另外，2022年ASCO报道的真实世界研究（IFCT-2004 BLaDE）进一步证实达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF突变NSCLC的优异疗效，一线mPFS高达18.2个月，mOS 24.1个月[10]。基于优异的疗效和可接受的安全性，NCCN/ESMO/泛亚洲ESMO指南均把达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗作为BRAF V600突变NSCLC一线治疗最高级别的推荐治疗策略[11-12]。
关于耐药后探索。我们知道，接受抗肿瘤治疗的患者最终难免出现耐药导致肿瘤进展，但是BRAF抑制剂治疗NSCLC的耐药机制尚未确定。有以下几个探索方向：第一，肿瘤活检（包括液体活检）和进展分析对于全面阐明耐药机制是必要的。第二，结合其他通路的抑制剂可以延缓对BRAF/MEK抑制剂耐药，例如PI3K-AKT-mTOR抑制剂，ERK抑制剂，或CDK4/CDK6抑制剂。另外，BRAF和MEK抑制剂的组合可能会延迟耐药/进展的时间，这在临床前模型和黑色素瘤的研究中已经得到证实。第三，BRAF和/或MEK抑制剂与免疫疗法相结合也是值得探索的方向。
2. 靶向IL-1β作为K-ras突变肺癌的免疫防治方式[13]
Targeting IL-1β as an immune preventive and therapeutic modality for K-ras mutant lung cancer.
Yuan, Bo et al.(通讯作者：Seyed Javad Moghaddam)
jci insight
IF = 6.014
背景：K-ras突变是肺腺癌中最常见的驱动基因之一，预后较差，对大多数形式的系统和靶向治疗反应不佳，既往研究表明，小鼠和人类的肺组织中K-ras 的致癌突变与内在炎症反应相关，如NF-κB通路的激活，IL-6、IL-17A、IL-22等炎性细胞因子的表达增加，诱导免疫微环境抑制等。IL-1β是一种IL-1蛋白家族的促炎细胞因子，是NF-κB通路的有效激活剂，主要在上述细胞因子的上游发挥作用。IL-1β水平升高与多种恶性肿瘤的发生、侵袭和进展有关。以往抗IL-1β单克隆抗体靶向药物Canakinumab的抗炎性血栓形成的研究（CANTOS）中，研究者意外发现阻断IL-1β可显著降低侵袭性肺癌的患病风险和死亡率。尽管以往研究提示IL-1β阻断剂具有降低肺癌的罹患和死亡风险的效用，但IL-1β在K-ras突变的肺腺癌早期致病中的角色和作用机制尚不明确。
方法：通过向两组6周龄的K-rasG12D（CC-LR）小鼠分别进行腹膜内（IP）注射10mg/kg抗IL-1β单克隆抗体（Clone 01BSUR）和同类型IgG1对照抗体（Clone 112687），每周2次，共8周，在小鼠14周及18周龄时进行肿瘤负荷及炎症水平的评估，从而判断IL-1β抑制剂的预防作用。向14周龄小鼠进行分别IP注射10mg/kg的抗IL-1β单抗和对照抗体，每周2次，共4周，在18周时进行早期治疗效果评估。
结果：预防及治疗队列均观察到，IL-1β阻断的小鼠相较于对照组，肺表面肿瘤数量显著减少，组织病理学分析显示肿瘤/肺面积、腺瘤及腺癌病变占比均下降；阻断组的肿瘤血管生成减少，肺组织中性粒细胞明显减少,PMN-MDSCs（CD11b+Ly6CloLy6G+）显著降低（图1），中性粒细胞趋化因子CXCL1的表达降低，CD8+T细胞的比率升高，PCR证实了Cd8a表达的增加，这些均表明IL-1β阻断增强了细胞毒性T细胞的浸润。IFN-γ和颗粒酶B的表达显著增加，进一步验证了IL-1β阻断后抗肿瘤细胞毒活性的提高。治疗队列还观察到肿瘤组织中NF-κB抑制剂IκBα水平的升高、p65亚基结合活性降低，磷酸化STAT3（p-STAT3）的表达显著降低（图2），表明IL-1β阻断剂的介入可抑制NF-κB通路和STAT3通路的激活。
图1.BALF（支气管肺泡灌洗液）（B-D）及肺组织（E-G）中中性粒细胞和多形核髓样抑制细胞（PMN-MDSCs）的代表性流式细胞术分析和定量
图2.IL-1β阻断可有效抑制KM-LUAD（K-ras突变肺腺癌）的NF-κB及STAT3通路
结论：IL-1β阻断可使小鼠肺组织微环境向抗肿瘤表型转换，降低肺肿瘤负荷，细胞毒性CD8+T细胞浸润增加，中性粒细胞及多形核髓源性抑制细胞反应受到抑制，对于KRAS突变的肺腺癌人群来讲，IL-1β阻断剂有成为高危人群预防策略的可行性，与现有疗法联合有望成为新的治疗选择。
点评专家
郑州大学第一附属医院肿瘤二科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会副主委
中国医药教育学会肿瘤化疗专业委员会副主委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
河南省卫生科技领军人才
河南省呼吸与危重症学会肺癌专科分会主任委员
河南省医学会肿瘤专业委员会副主任委员
河南省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
随着精准医学和基因检测技术的发展，NSCLC的精准治疗更加细化，不同基因突变的患者可选择的精准治疗药物越来越多。KRAS基因突变在NSCLC中发生率为10%-15%[14]，是常见的驱动基因突变，与极差的预后相关[15]，因此其精准治疗策略的探寻和优化显得更为迫切。近些年KRAS靶向治疗的证据逐渐崭露头角，Adagrasib、Sotorasib以及诺华在研的KRAS抑制剂JDQ443，在其各自的临床试验中均有不俗的表现。
驱动基因之外，以多种免疫细胞浸润和细胞因子富集为特征的炎症也与KRAS突变肺腺癌发生、发展密切相关。IL-1β属于IL-1蛋白家族的促炎细胞因子，在肿瘤部位表达丰富，在不同的恶性肿瘤中，恶性及正常上皮细胞、成纤维细胞、免疫细胞均可成为IL-1β的潜在来源。人类NSCLC样本中，髓系细胞是IL-1β的主要来源。作为多效性细胞因子，IL-1β通过驱动中性粒细胞流入并调节肺部炎症，中性粒细胞通过产生中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）等来重塑细胞外基质，影响免疫监视，从而直接参与肿瘤的发生或进展。以往的研究发现在KRAS突变肺腺癌小鼠模型中，肺TME中的中性粒细胞消耗可抑制肺肿瘤的发生。而在各种癌症模型也证实了了IL-1β可通过募集MDSC抑制抗肿瘤免疫反应[16]，导致肿瘤的发生、发展和侵袭。
Canakinumab是一种选择性、高亲和力、完全人源化的抗IL-1β的单克隆抗体，CANTOS III期随机临床试验旨在评估IL-1β阻断在预防动脉粥样硬化患者心血管事件复发中的作用，受试者均为既往有心肌梗死病史并存在持续促炎反应状态的人群（hsCRP浓度≥2mg/L），给予抗IL-1β单克隆抗体Canakinumab抗炎治疗后，发现Canakinumab治疗组患者的严重心血管事件总数显著降低，同时研究者观察到抗IL-1β单克隆抗体的介入与肺癌发病率和死亡率呈剂量依赖降低性关系，在每三个月使用300mg剂量水平的Canakinumab的患者中观察到肺癌的相对发生率降低了67%，肺癌死亡率甚至降低了77%[13]，提示抗IL-1β治疗可能会通过减少炎症反应抑制癌变进程，也证明了IL-1β阻断剂作为预防或治疗KRAS突变肺腺癌的潜在适用性。
本项研究结果使我们看到，对于KRAS突变的NSCLC患者，有效的靶向药物不断涌现，而在相关炎症反应方面的疗法亦有进展，IL-1β抑制剂联合现有治疗方法可能是KRAS突变肺腺癌人群的较有前景的探索领域，Canakinumab是目前唯一获得批准的IL-1β抑制剂，期待其有更多临床数据呈现，为KRAS突变的肺癌人群的个体化治疗策略提供更多的选择。
3. LIBRETTO-001中NSCLC患者对Selpercatinib治疗的超敏反应（无论先前是否接受免疫检查点抑制剂治疗）[17]
Hypersensitivity Reactions to Selpercatinib Treatment With or Without Prior Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Patients With NSCLC in LIBRETTO-001.
McCoach CE, et al.（通讯作者：Park K）
Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer
IF = 12.46
背景：研究发现免疫检查点抑制剂（ICI）治疗可增加驱动致癌基因阳性肿瘤后续激酶抑制剂治疗时免疫介导的不良事件的发生风险和严重程度。我们探索了与先前接受过ICI治疗的RET融合阳性NSCLC患者对比未接受ICI治疗的RET融合阳性NSCLC患者使用Selpercastinib（具有高选择性、强效中枢神经系统活性的首个RET抑制剂）发生超敏反应的风险。
方法：分析了1/2期临床实验LIBRETTO-001（NCT03157128）截至2019年12月16日纳入的患者数据，将超敏反应/药物超敏反应作为报告超敏反应的优选词条，并将其定义为出现黄斑丘疹（发生在出现关节痛、肌痛、发热之后）并伴有一项及以上的下列体征/症状：血小板减少、天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶升高、低血压、心动过速或肌酐升高为特征的一系列症状/体征。
结果：329名患者中，有22名（7%）患者出现符合定义的1至3级超敏反应，且研究者将其归因于Selpercastinib。先前接受ICI治疗的患者（n=17，77%）比未接受ICI治疗的患者（n=5，23%）发生了更多Selpercastinibi相关的1-3级超敏反应。。19名Selpercastinib相关超敏反应患者经剂量调整、支持性治疗后得以缓解。此外，17名患者（其中14名曾接受过ICI治疗）仍在接受每日两次40mg（n=5）、80mg（n=4）、120mg（n=4）和160mg（n=4）Selpercastinib治疗。
结论：Selpercastinib相关的超敏反应发生率总体较低，与其他激酶抑制剂一致，主要发生于先前接受过ICI治疗的患者中。无论先前是否接受过ICI治疗，都可以通过支持性治疗措施来管理患者对Selpercastinib的超敏反应，并且这些超敏反应是可逆的。
4．EGFR+/METamp+对比 EGFR+/METamp-未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者的临床结局[18]
Clinical outcomes of EGFR+/METamp+ vs. EGFR+/METamp- untreated patients with advanced non-small cell lung cancer.
Peng KC, et al.（通讯作者：Yang JJ）
Thoracic cancer
IF = 2.524
背景：MET失调与EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的原发性和继发性耐药有关。携带EGFR敏感突变和新发MET扩增的患者的临床病理特征和治疗结局仍有待探索。
方法：本研究纳入了我院54例携带EGFR敏感突变和/或新发MET扩增的非小细胞肺癌患者。使用对数秩统计的Kaplan-Meier方法估计存活率。将源于患者恶性胸腔积液的肺癌类器官（LCO）用于进行药物敏感性测定。
结果：共纳入54例临床病理特征适宜的患者。对40例患者进行MET-FISH检测，并将其相应分为两组：EGFR+/METamp-（n=22）和EGFR+/METamp+(n=18)。EGFR+/METamp-和EGFR+/METamp+患者的中位无进展生存期（PFS）分别为12.1个月和1.9个月（p<0.001）；中位进展后总生存期（pOS）分别为25.6个月和11.6个月（p=0.023）；中位总生存期（OS）分别为33.2个月和12.7个月（p=0.013）。源于EGFR+/METamp+患者恶性胸腔积液LCO的药物测试表明，双重靶向治疗比TKI单药治疗更有效。
结论：TKI单药一线治疗EGFR+/METamp+患者的临床疗效较差。LCO药物测试表明，双靶治疗具有强大的抗肿瘤活性，有望作为EGFR+/METamp+患者的一线治疗方案。需要开展随机对照试验来进一步验证这些结果。
5．持续未检测到微小残留病灶可定义局部非小细胞肺癌的潜在治愈人群[19]
Longitudinal Undetectable Molecular Residual Disease Defines Potentially Cured Population in Localized Non-Small Cell Lung Cancer.
Zhang JT,et al.（通讯作者：Wu YL）
Cancer discovery
IF =26.37
目前迫切地需要更充分的阐明微小残留病灶（MRD）检测在更大范围的非小细胞肺癌（NSCLC）人群中的有效性和潜在局限性。我们招募了261名接受了根治性手术的I至III期NSCLC患者，使用MRD分析成功检测了913份外周血样本。在研究人群中，只有6名持续未检测到MRD的患者（3.2%）复发，其阴性预测值为96.8%。持续未检测到MRD或可定义已被治愈的患者。发展出可检测到的MRD的风险峰值大约在首次检测之后的18个月左右。相应地，持续可检测到MRD的阳性预测值为89.1%，中位提前时间为3.4个月。然而MRD很少检测到单纯的脑部复发（n=1/5,20%）。进一步的亚组分析表明，未检测到MRD的患者可能无法从辅助治疗中受益。总之，这些结果阐明了MRD在NSCLC中的价值。
意义：本研究证实了MRD检测对根治性手术后非小细胞肺癌患者的预后价值，特别是对持续未检测到 MRD的患者，无论分期和辅助治疗如何，MRD可能提示潜在治愈的患者。此外，出现可检测到MRD的风险从首次检测的18个月后逐渐降低。
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