“食管癌文献月评”系列由【百济医学部】与【肿瘤资讯】共同推出，旨在分享食管癌领域的最新研究进展，更好助力临床诊疗。本期带来三项中国专家开展的食管癌围术期免疫治疗相关研究。近期，发表于International Journal of Surgery的Ⅱ期TD-NICE研究，评估了PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除食管鳞状细胞癌（ESCC）的疗效和安全性，该方案显示出高主要病理缓解（MPR）、病理完全缓解（pCR）。另一项发布于2022 ASCO年会则评估了诱导免疫化疗后转化手术在真实世界中治疗局部晚期ESCC的可行性、安全性和有效性。最后一项研究中，研究者建立了可预测食管癌新辅助化免治疗手术后肺炎的预测模型。【肿瘤资讯】有幸邀请到广东省人民医院的乔贵宾教授，针对以上研究，倾情分享研究数据，深度探讨临床价值。
本期特邀专家——乔贵宾教授
广东省人民医院，胸外科（国家临床重点专科）行政主任，主任医师、博士研究生导师
中山大学肿瘤学博士、德国医学博士
广东省医疗行业协会胸外科管理分会主任委员
广东省医师协会胸外科医师分会副主任委员
广东省医学会微创外科分会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专家委员会委员
中华医学会胸心血管外科学分会食管疾病学组委员
担任《Journal of Thoracic Disease》、《中国微创外科杂志》、《国际肿瘤学杂志》等国内外著名期刊编委。发表论文一百余篇，其中以第一作者或通讯作者在JAMA Oncology，Gastroenterology，JNCI和Journal of Thoracic Oncology等国际顶级期刊发表SCI论文30余篇。主编专著五部，获批国家专利十余项。获省科技进步一等奖和二等奖各一项，全军科技进步三等奖一项。承担国家自然基金和省重点科研项目多项，现为国家自然基金和多省自然基金评委。牵头国内和广东省胸外科专家制定了自发性气胸、创伤性肋骨骨折、漏斗胸和胸部巨大肿瘤切除的多个行业共识。
替雷利珠单抗联合化疗作为可手术切除食管癌的新辅助治疗：一项前瞻性、单臂、Ⅱ期研究（TD-NICE）
背景：新辅助免疫治疗在可切除食管鳞状细胞癌（ESCC）中的临床益处尚不清楚。本研究评估了PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合化疗作为可切除ESCC患者新辅助治疗的疗效和安全性。
方法：招募初治患者，符合条件的患者接受3个周期的替雷利珠单抗、卡铂和白蛋白结合型紫杉醇新辅助治疗。主要终点为手术患者的主要病理缓解（MPR）。亚组分析按肿瘤降期、环状切缘（CRM）、PD-1配体（PD-L1）表达和肿瘤突变负荷（TMB）进行分层。通过不良事件（AE）和术后并发症评估安全性。
结果：2020年9月至2021年3月，共纳入45例患者。45例患者中36例（80.0%）接受手术，29例（80.5%）成功进行了R0切除。手术患者的MPR率和病理完全缓解（pCR）率分别为72.0%和50.0%。意向治疗（ITT）患者的MPR率和pCR率分别为57.5%和40%。36例患者中有75%发生肿瘤降级。MPR和pCR被认为与肿瘤的降期和CRM有关，而与PD-L1表达或TMB无关。MPR和pCR组的TPS水平分别显著高于Non-MPR和Non-pCR组。45例患者中，3-4级治疗相关AEs和免疫相关的AEs分别占42.2%和22.2%，36例患者中77.8%发生术后并发症。未发生与治疗相关的手术延迟或死亡。未观察到基因突变与病理疗效之间的相关性。
结论：替雷利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗对可切除的ESCC具有良好的抗肿瘤活性，具有高MPR、pCR和R0切除率，以及可接受的耐受性。
图1. 瀑布图
表1: 临床特征变量对主要病理缓解或病理完全缓解的影响
表2: 所有患者的治疗相关不良事件（n=45）
表3: 术后并发症发生情况
食管癌在全球癌症死因中位列第六，每年约有60万新增的食管癌患者[1]。在中国，食管癌的主要组织病理类型为鳞癌。自2012年CROSS研究结果发布后，新辅助放化疗后手术已成为治疗局部晚期食管癌的标准模式[2]。目前，尽管肿瘤多学科治疗模式取得了明显进展，但食管癌的总体预后仍较差[3]。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现改革了晚期转移性胃食管癌的治疗模式[4-6]。而对于潜在可切除的局部晚期食管癌患者，免疫联合化疗的术前应用尚处探索阶段。本研究是一项前瞻性、单臂、Ⅱ期研究，旨在评估PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合化疗作为可切除ESCC患者新辅助治疗的疗效和安全性。其研究主要结果如下：
①45例患者中36例（80.0%）接受手术，29例（80.5%）成功进行了R0切除。手术患者的MPR率和pCR率分别为72.0%和50.0%。对比历史新辅助化疗数据，该研究的pCR率更高。在目前已发表的新辅助免疫联合化疗的Ⅱ期研究中[7-9]，替雷利珠单抗联合化疗的有效性数据似乎更佳。值得注意的是，这些研究中的免疫联合化疗治疗方案策略包括用药种类、用药时机和顺序并不相同，这可能是导致研究结果不同的原因之一。另外，这些研究的样本量均偏小，且并未发布长期生存数据，目前判断免疫治疗联合化疗的最佳策略为时尚早。
②免疫联合化疗在获得良好的临床疗效的同时，其不良反应同样也不容忽视。本研究纳入的45例患者中，3-4级的治疗相关AEs和免疫相关的AEs分别占42.2%和22.2%，36例患者中77.8%发生术后并发症。基于治疗不良反应和手术相关并发症的结果，本研究和其他研究均提出免疫联合化疗的安全性是可接受、可控的。然而，不同于传统化疗所带来的恶心、呕吐、白细胞下降等常见不良反应，免疫抑制剂因其独特的抗肿瘤机制，也会随之带来特异性的不良反应。与既往使用放化疗作为新辅助治疗的研究对比，TD-NICE研究短期安全性显著提高。这些结论尚需更多长期随访的数据支撑和验证，未来这一方面的探索值得我们关注。
初始不可切除食管鳞状细胞癌免疫化疗后的转化手术：一项真实世界的多中心研究
背景：目前，尚无真实世界的证据支持诱导免疫化疗（iIC）加转化手术治疗初始不可切除的食管鳞癌（ESCC）。 本研究旨在评估 iIC 后转化手术在真实世界中治疗晚期ESCC的可行性、安全性和有效性。
方法：在这项多中心、单臂、真实世界研究 （NCT04822103） 中，招募了中国8个医疗中心的不可切除的cT4b ESCC并明显累及邻近器官（主动脉、气管或支气管）或患有多站淋巴结病变的患者。所有患者每3周接受一次PD-1抑制剂加化疗。 对完成至少2个免疫化疗周期的患者进行影像学评估。 将肿瘤相关临床症状显著缓解和影像学完全缓解/部分缓解的患者作为手术候选者，主要终点是RECIST1.1 评估的客观缓解率（ORR）和 CTCAE 5.0 版评价的安全性。
结果：2019年11月至2021年6月，最终分析纳入155例患者。入组Ⅲ期患者21例（13.5%），ⅣA患者134例（86.5%）。在完成术前治疗后，6例（3.9%）患者达到了影像学完全缓解（CR），92例（59.4%）达到了部分缓解（PR），45例（29.0%）达到了疾病稳定（SD）， ORR和疾病控制率（DCR）分别为63.3%和92.3%。对116例适合手术的患者行食管切除术，转化手术率达到74.8%。116例患者中109例达到R0切除。26例（22.4%）患者原发肿瘤取得病理完全缓解（pCR），其中25例（21.6%）原发肿瘤和转移淋巴结均达到pCR。大部分患者（111/116，95.7%）的肿瘤浸润深度分期下降。在48例（48/116，41%）患者中观察到了淋巴结分期的下降。13例患者（13/116，11.2%）出现淋巴结进展。在所有接受治疗的患者中，69.0%（107/155）患者发生至少1次治疗相关不良事件（TRAE），29%（49/155）发生3级及以上（G≥3） TRAE，包括白细胞减少（20/155，12.9%）、中性粒细胞减少（18/155，11.6%）、皮疹（12/155，7.7%）、腹泻（6/155，3.9%）和感染（6/155，3.9%）。
食管鳞状细胞癌由于无浆膜层保护，容易直接突破食管壁并侵及邻近器官[10]。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南将明显累及邻近器官（主动脉、气管和支气管）的cT4b肿瘤与出现多站、融合大淋巴结且尚未出现远处转移的食管癌定义为局部晚期不可切除疾病[11]。根治性放化疗是不可切除食管癌患者的标准治疗[11]，然而，治疗效果并不令人满意。免疫检查点抑制剂的出现，已然改变局部晚期不可切除和晚期食管癌的治疗格局[4-6]。一项小样本研究提出局部晚期不可切除的食管癌患者接受诱导免疫联合化疗后行转化手术的可行性[12]。然而，目前缺乏多中心、大样本的真实世界证据支持诱导免疫联合化疗后转化手术治疗局部晚期不可切除食管癌的可行性、有效性和安全性。本研究旨在回答此议题。
①本研究纳入了中国8个研究中心中155例患者，转化手术率可达74.8%，高于既往报道的诱导化疗（32%-65%）和诱导放化疗（42.6%-69%）的数据。值得注意的是，转化手术率为74.8%，高于客观缓解率63.3%。这是因为除CR和PR的患者外，我们纳入了肿瘤评效为SD，但出现明显吞咽困难症状缓解，且影像学上肿瘤和淋巴结明显缩小的患者，这部分人群也成功接受了转化手术治疗。
②总体上，诱导化疗联合免疫的安全性是可接受且可管理的。69.0%（107/155）患者发生至少1次TRAE，29%发生3级及以上TRAE。除了这些常见的治疗相关不良反应外，我们认为免疫相关不良反应也需要特别关注。提前识别潜在致命的高级别免疫不良反应，是现今免疫治疗时代的一大难题。研究发现，手术时长、术中出血量、术后住院时间以及术后并发症都显著优于化疗后手术安全性的历史数据。尽管这可能与时代进步、手术技术成熟度提高相关，但从一定程度上也反映了诱导免疫化疗后手术相关不良事件是可控的。
③有效性方面，本研究报道ORR 63.3%，DCR 92.3%和pCR 22.4%。此结果显著优于诱导化疗后手术的历史数据。这可能与化疗和免疫治疗的协同作用进一步提高肿瘤反应有关[13]。未来需要在用药剂量、用药顺序和用药种类等方面探索，以更进一步提高该人群的治疗有效性。
④本研究提出诱导免疫联合化疗后手术治疗局部晚期不可切除的食管癌患者是可行且安全的。影像和病理上提示肿瘤反应都显著优于历史的诱导治疗队列。
食管癌新辅助化免治疗手术后肺炎的预测模型
背景：术后肺炎（PP）是食管切除术最常见的肺部并发症。识别其高危因素，预防肺部并发症，对改善食管癌切除术患者的预后具有重要意义。 因此，研究建立了可切除食管鳞癌（ESCC）新辅助免疫化疗患者的PP预测模型，并为患者在围手术期治疗的最佳策略提供建议。
方法：回顾性分析了2019年9月至2021年8月间接受新辅助免疫化疗后接受食管切除术的78例鳞癌患者。使用R语言中的glmnet包进行LASSO回归，以筛选出最佳预测因子。并利用筛选因子构建预测PP的列线图。通过校准曲线、一致性指数（C-index）和整体性能的 Brier分数在内部验证列线图的性能
结果：26例（33.3%）患者术后发生肺炎。LASSO回归后，与PP独立相关的因素是一氧化碳肺弥散容量（DLCO）（P=0.0002），新辅助免疫化疗前后白细胞（WBC）的差异（P=0.0133）。本研究构建了预测模型，绘制了列线图，并验证了其准确性。其Brier评分为0.147，校准斜率为0.98，C-index为0.85（95% CI:0.75-0.95）。内部验证显示，实际概率与预测概率吻合较好。
结论：预测模型可以预测可切除食管鳞状细胞癌新辅助免疫化疗患者发生 PP 的可能性，并可能有助于医生降低术后肺炎的发生率。
表4: 通过LASSO回归筛选出的影响因素的多因素logistic回归分析
图2. Nomogram图预测可切除食管鳞癌新辅助免疫化疗患者PP发生率
图3. 预测模型评价指标包括（A）校准斜率和（B）LASSO回归的ROC曲线
新辅助免疫联合化疗后手术的模式治疗局部晚期食管癌患者已在一些Ⅱ期研究中取得成效。早期识别常见术后并发症的独立危险因素，对改善食管癌切除术患者的预后具有重要意义。
本研究通过建立预测模型，识别出一氧化碳肺弥散容量（DLCO）（P=0.0002），新辅助免疫化疗前后白细胞（WBC）的差异（P=0.0133）是预测术后肺炎的独立危险因素。其Brier评分为0.147，校准斜率为0.98，C-index为0.85 （95% CI：0.75-0.95）。内部验证显示，实际概率与预测概率吻合较好。
该结果可以帮助临床医生识别术后肺炎的高危人群，并协助指导制定针对性的临床决策，如实施术前呼吸锻炼和氧疗等干预措施。
值得一提的是，最新的一项文献综述纳入5619例接受食管癌切除手术的患者，研究结果提示，食管癌切除术后肺炎发生率为10%（95% CI, 8%-13%）。而同类型的研究报道接受新辅助免疫联合化疗的食管鳞癌患者术后肺炎发生率大部分为5%-13%[7-9]，但也有部分研究提示术后肺炎发生率为38.9%[14] 。这些同类型的研究样本量均较小，因此关于新辅助免化后手术的术后实际肺炎发生率暂无定论。
管理食管癌患者术后肺炎的关键，首先是预防肺炎发生。可减少术后肺部并发症的术前、术中和术后措施包括：第一是术前呼吸康复（如戒烟、吸气肌训练），术后肺扩张操作，围手术期正确的口腔卫生措施，术后清除呼吸道黏液和分泌物，误吸预防措施，以及充分的疼痛管理；第二则是识别肺炎发生的原因，若考虑为免疫相关不良反应，可参照《免疫治疗相关毒性的管理指南2022.1版》[11]中有关肺毒性的管理建议。
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