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连续六年！FDA再批泛实体瘤抗癌疗法，这次需检测 BRAF V600E！

2022年06月24日

来源：基因Talks

连续六年，FDA每年都会批准一款基于生物标志物的与肿瘤（类型）无关疗法（泛实体瘤抗癌药物），今年批准的是达拉非尼+曲美替尼的BRAF/MEK抑制剂组合疗法用于治疗BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体肿瘤（结直肠癌除外）。

在一个更加关注精准诊疗的时代，与肿瘤（类型）无关疗法已经成为一种革命性的癌症治疗新方法。¹与肿瘤（类型）无关疗法是一种用于治疗任何类型癌症的药物治疗方法，无论癌症起源于体内的什么地方，也不管它是从什么类型的组织发展起来的，当肿瘤具有药物靶向的非常特定的分子变异或预测药物可能有效时，就可以使用这种类型的治疗。

▲ Nature Reviews Drug Discovery

自2017年起，连续六年，FDA每年都会批准一款基于生物标志物的与肿瘤（类型）无关疗法（泛实体瘤抗癌药物）：

2017年，帕博利珠单抗（pembrolizumab）与MSI-H/dMMR；²

2018年，拉罗替尼（larotrectinib）与NTRK基因融合；³

2019年，恩曲替尼（entrectinib）与NTRK基因融合；⁴

2020年，帕博利珠单抗（pembrolizumab）与TMB-H；⁵

2021年，多塔利单抗（dostarlimab-gxly）与dMMR；⁶

2022年6月22日，FDA再下一城，批准达拉非尼（dabrafenib）+曲美替尼（trametinib）的BRAF/MEK抑制剂组合疗法用于治疗在先前治疗后进展且没有令人满意替代治疗方案的6岁及以上不可切除或转移性实体瘤 BRAF V600E 突变的成人和儿童患者。由于已知对BRAF抑制的内在抗性，达拉非尼+曲美替尼的联合方案不适用于结直肠癌患者。达拉非尼不适用于野生型BRAF实体肿瘤患者。⁷

▲ FDA批准的第六款泛实体瘤抗癌疗法

达拉非尼和曲美替尼分别针对RAS/RAF/MEK/ERK通路中的BRAF和MEK1/2，二者联用时，在抑制肿瘤生长方面的效果优于单药治疗。达拉非尼+曲美替尼也是迄今为止，唯一一个批准用于治疗携带BRAF V600E突变的泛实体瘤联合治疗方案。

▲ 达拉非尼+曲美替尼联合治疗作用机制

BRAF V600E突变

BRAF突变已被确定为多种癌症生长的驱动因素，大约15%的癌症携带BRAF突变。^8,9 对于某些癌症，BRAF突变非常常见，如甲状腺乳头状癌（30%-80%），黑色素瘤（40%-60%），卵巢癌（35%-60%），胆管癌（3%-22%）和结直肠癌（5%-15%）等。¹⁰

▲ 不同癌症类型中的BRAF突变

在BRAF突变的癌症中，检测到的主要突变是BRAF V600E突变（即缬氨酸 (V) 被谷氨酸 (E) 取代；600是指突变的位置，即蛋白质内部的氨基酸编号为600），约占BRAF所有突变的70-90%。¹⁰实验研究及临床研究均证实BRAF V600E突变是一种激活突变，会导致BRAF激酶活性增加，激活RAS/RAF/MEK/ERK下游通路和致癌转化。

FDA批准的临床研究

本次FDA批准主要是基于BRF117019（ROAR），NCI-MATCH 和CTMT212X2101（X2101）的3项临床研究的数据。并得到了COMBI-d、COMBI-v和BRF113928（在黑色素瘤和肺癌的研究已经在产品标签中描述）的结果支持。

▲ FDA批准基于的3项临床研究

在BRF117019（ROAR）和NCI-MATCH的H组研究中（共131名成人患者，包括24种肿瘤类型），达拉非尼+曲美替尼在携带BRAF V600E的实体瘤患者中达到高达80%的总缓解率（ORR）。在最具代表性的肿瘤类型中，胆道癌的ORR为 46%，高级别胶质瘤（合并）和低级别胶质瘤（合并）的ORR分别为 33%和 50%。

▲ BRF117019（ROAR）和NCI-MATCH的H组研究数据

在CTMT212X2101（X2101，共36名儿童患者）的儿童肿瘤研究中，在携带BRAF V600E的实体瘤患者中的总体缓解率（ORR）为25%，78%的患者 DOR≥6 个月，44%的患者 DOR≥24 个月，并表现出可接受的安全性特征。

此外，成人患者最常见（≥20%）的不良反应是发热、疲劳、恶心、皮疹、寒颤、头痛、出血、咳嗽、呕吐、便秘、腹泻、肌痛、关节痛和水肿。儿科患者最常见（≥20%）的不良反应是发热、皮疹、呕吐、疲劳、皮肤干燥、咳嗽、腹泻、痤疮样皮炎、头痛、腹痛、恶心、出血、便秘和甲沟炎。

成人患者的推荐达拉非尼剂量为每天两次口服 150 毫克（两颗75 毫克胶囊），与每天一次口服曲美替尼 2 毫克联合使用。达拉非尼和曲美替尼在儿童患者中的推荐剂量基于体重。体重小于26 kg的患者的推荐剂量尚未确定。

最后，我们想说的是，与肿瘤（类型）无关疗法是个性化医疗保健更广泛趋势的一部分，这一研究领域近年来迅速扩大，绝大部分原因是NGS技术的进步。所以，肿瘤患者如果想使用泛实体瘤抗癌药物进行治疗时，还是建议先进行NGS的检测。

参考资料：

1.Looney AM, Nawaz K, Webster RM. Tumour-agnostic therapies. Nat Rev Drug Discov. 2020 Jun;19(6):383-384.

2.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-cancer-treatment-any-solid-tumor-specific-genetic-feature

3.https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-larotrectinib-solid-tumors-ntrk-gene-fusions-0

4.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-entrectinib-ntrk-solid-tumors-and-ros-1-nsclc

5.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-pembrolizumab-adults-and-children-tmb-h-solid-tumors

6.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-dostarlimab-gxly-dmmr-advanced-solid-tumors

7.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-dabrafenib-combination-trametinib-unresectable-or-metastatic-solid

8.Tsimberidou A-M, Iskander NG, Hong DS, Wheler JJ, Falchook GS, Fu S, et al Personalized medicine in a phase I clinical trials program: the MD Anderson Cancer Center initiative. Clin Cancer Res 2012;18:6373–83.

9.El-Osta H, Falchook G, Tsimberidou A, Hong D, Naing A, Kim K, et al BRAF mutations in advanced cancers: clinical characteristics and outcomes. PLoS ONE 2011;6:e25806.

10.Turski ML, Vidwans SJ, Janku F, Garrido-Laguna I, Munoz J, Schwab R, Subbiah V, Rodon J, Kurzrock R. Genomically Driven Tumors and Actionability across Histologies: BRAF-Mutant Cancers as a Paradigm. Mol Cancer Ther. 2016 Apr;15(4):533-47.

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责任编辑：肿瘤资讯-Kate
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