一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已经如期举行。胰腺癌整体预后不佳，5年生存率仅为10.8%，缺乏有效的治疗手段。由中国学者秦叔逵教授、李进教授牵头的NOTABLE研究在2022 ASCO年会“临床科学论坛专场”上重磅发布，将KRAS野生型晚期胰腺癌的靶向治疗推进一步，展示了中国力量。此外，本次会议中，胰腺癌领域多项靶向创新疗法诊疗进展也引发广泛关注，为胰腺癌治疗带来新希望。【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院郝纯毅教授对靶向创新疗法重要进展进行盘点，梳理胰腺癌治疗趋势所在。
北京大学肿瘤医院国际合作部主任，大外科常务副主任，北京大学肿瘤医院软组织和腹膜后肿瘤中心主任，肝胆胰外二病区主任
英国卡迪夫大学名誉教授
International Association of Surgeons, Gastroenterologists and oncologists (IASGO), 副秘书长
中国临床肿瘤学会“CSCO胰腺癌专家委员会”主任委员
中国医促会软组织肿瘤专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会“CSCO胃肠神经内分泌瘤专家委员会”副主任委员
中国肿瘤微创治疗技术创新战略联盟副主任委员
中华医学会外科学分会胰腺学组委员
中国医促会肝癌专家委员会秘书长
中国临床肿瘤学会常务理事
中国国际医学交流与促进会常务理事
享受国务院特殊津贴专家
PARP抑制剂
胰腺癌中，BRCA1/2和PALB2基因突变的发生率为5%~9%[1]。目前，PARP抑制剂（PARPi）是携带BRCA或PALB2致病变异体的患者的有效维持治疗药物，为在更广泛的人群中探索铺平了道路。尼拉帕利是一种高选择性PARP抑制剂，已经成为卵巢癌一线及复发维持的标准治疗，无论生物标志物状态如何[2]。本次会议公布了一项尼拉帕利联合免疫检查点抑制剂（ICI）治疗铂敏感胰腺癌的1b/II期研究结果以及尼拉帕利单药治疗经治的BRCA突变的不可切除/复发的胆管、胰腺和其他胃肠肿瘤的一项研究者发起的II期研究。此外，还有研究探索了PARP抑制剂卢卡帕利治疗进展后，不同二线化疗方案的疗效情况。
【Poster Discussion Session-- Abstract: 4021| Poster: 9】A randomized phase Ib/II study of niraparib (nira) plus nivolumab (nivo) or ipilimumab (ipi) in patients (pts) with platinum-sensitive advanced pancreatic cancer (aPDAC).
一项评估尼拉帕利联合纳武利尤单抗或伊匹木单抗治疗铂敏感晚期胰导管腺癌(aPDAC)的随机Ib/II期研究
Presenter: Kim Anna Reiss, MD | University of Pennsylvania Abramson Cancer Center
研究背景
晚期胰导管腺癌（aPDAC）患者长期化疗不可避免地会出现毒性累积和化疗耐药。高度铂敏感肿瘤可能存在DDR缺陷，即使是在panel检测里未发现已知的突变。临床前模型提示免疫检查点抑制剂（ICI）联合PARPi可能具有协同作用。
图1 研究设计
统计学假设：
• 主要终点：每组的6个月无进展生存期率(PFS6)。
• 检验了零假设PFS6＝44% vs 双侧备择假设PFS6≠44%。
• 每组入42例患者可提供81%的把握度，在5%显著水平下检测到劣效性PFS6＜27%或优效性PFS6＞60%。
表1 患者基线特征
研究结果：
• 截至2021年10月，总共入组91例患者，84例可评估患者（nira/nivo组44例，nira/ipi组40例），中位随访23个月，88%不良事件（AE）为1-2级。
• 疗效方面，尼拉帕利/纳武利尤单抗组PFS6 20.6%，中位PFS 1.9个月；尼拉帕利/伊匹木单抗组PFS6 59.6%，中位PFS 8.1个月。15例患者携带BRCA或PALB2致病性变异体(nira/nivo 8例；nira/ipi 7例)。除外这些患者后，尼拉帕利/纳武利尤单抗组中位PFS 1.9个月，尼拉帕利/伊匹木单抗组中位PFS 7.6个月。结果显示尼拉帕利/伊匹木单抗组维持治疗疗效达到主要终点。疗效数据见表2和图2。
表2 总体疗效数据
图2 主要疗效数据
研究结果提示，在铂敏感晚期PDAC患者中，尼拉帕利联合伊匹木单抗是有效的维持治疗方案。方案中位PFS 8.1个月，PFS6达到59.6%，达到了主要研究终点，且获益在DDR变异未知患者中持续存在，初步疗效令人惊喜。方案安全性良好，未观察到新的安全性信号。后续将进一步开展确证性研究证实尼拉帕利联合伊匹木单抗方案的疗效，并将行生物标志物探索以甄别获益优势人群，为优化患者选择提供依据。
【Poster Session--Abstract: TPS4174| Poster: 152b】An investigator-initiated phase II trial of a PARP inhibitor niraparib monotherapy for patients with pre-treated, BRCA-mutated, unresectable/recurrent biliary tract, pancreatic, and other gastrointestinal cancers (NIR-B trial).
一项研究者发起的II期研究：评估PARP抑制剂尼拉帕利单药治疗经治的BRCA突变的不可切除/复发的胆管、胰腺和其他胃肠肿瘤(NIR-B研究)
Presenter: Yasuyuki Kawamoto, MD, PhD | Hokkaido University Hospital
研究目的：
本试验是一项研究者发起的、多中心、II期篮子试验，旨在在携带BRCA1/2基因突变[通过胚系检测或基因组分析检测循环肿瘤DNA(ctDNA)或肿瘤组织样本确定]、不可切除的、晚期或复发的胆道癌（队列 A）、胰腺癌（队列B)和其他消化道肿瘤（队列C）患者中，评估尼拉帕利的疗效和安全性。
治疗方案：
患者每日口服一次尼拉帕利：
体重≥77 kg且血小板计数≥150,000/µL的患者，尼拉帕利 300 mg；
体重<77 kg或血小板计数<150,000/µL的患者，尼拉帕利 200 mg。
主要终点：
在携带BRCA1/2突变的患者中，研究者评估的ORR；在经ctDNA检测确定携带BRCA1/2突变的患者中，研究者评估的ORR。
关键次要终点：
中心影像审查评估的ORR、PFS、OS、DCR、缓解持续时间（DOR）、安全性。
探索性研究：
收集治疗前的肿瘤组织和一系列的ctDNA，分析探索耐药机制并提供有临床意义的生物标志物。
图3 NIR-B研究设计
目前进展：
本试验于2021年1月启动，计划入组60例患者。截至2022年4月，已入组45例患者（队列A胆管癌 22/25；队列B胰腺癌13/25，队列C 其他GI 10/10）。在日本6家中心开展，招募期2.5年，随访期1年。
【Poster Session--Abstract: 4131| Poster: 117】A descriptive study on the treatment and outcomes of patients with platinum-sensitive, advanced, BRCA- or PALB2-related pancreatic cancer who have progressed on rucaparib.
一项针对铂敏感、晚期BRCA或PALB2相关性胰腺癌患者在卢卡帕利进展后的治疗方案和结局的描述性研究
Presenter: Timothy J Brown, MD | Hospital of the University of Pennsylvania
研究设计：
胚系或体细胞BRCA1/2或PALB2突变晚期胰腺癌患者接受至少16周含铂方案化疗，如果未进展，则入组研究接受卢卡帕利治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。进展时，患者接受医师选择的化疗方案。研究评估了不同治疗方案的ORR。次要终点包括OS和第二次进展时间（PFS2）（图4）。
图4 研究设计
基线特征：
该试验入组了42例患者，其中23例患者进展后接受化疗：18例患者接受铂类化疗（奥沙利铂 9例，顺铂 9例），5例采用非铂类化疗方案。接受含铂及不含铂方案治疗的患者人口学特征平衡。
主要结果：
铂类化疗患者的ORR为22.2%（其中顺铂组为11.1%，奥沙利铂组为33.3%），非铂类化疗患者的ORR为40%。铂类化疗患者的mPFS为3.7个月（其中顺铂组为2.9个月，奥沙利铂组为3.7个月），非铂类化疗患者的mPFS为5.8个月。
表3 进展后治疗结局
图5 卢卡帕利治疗至疾病进展时间和进展后治疗时间
铂类化疗患者的mPFS2为9.1个月，mOS为14.8个月；非铂类化疗患者的mPFS2为7.4个月，mOS为28.9个月。
图6 OS和PFS2
这项研究显示在PARP抑制剂治疗后进展的胰腺癌患者中，含铂或不含铂联合化疗方案依旧具有一定疗效。尽管研究样本量较小，也未设对照，但是初步提示PARP抑制剂治疗进展后，化疗依旧是有效的治疗选择。目前正在进一步研究以确定对PARP抑制剂进展后治疗方案有应答和/或耐药的预测因子。同时有必要扩大样本，确定最有效的治疗方案。
KRAS
约90%的胰腺癌患者携带KRAS突变，其中KRAS G12C突变大约为2%[3]。KRAS G12C抑制剂同样为携带此突变的晚期胰腺癌患者带来了治疗新希望。KRYSTAL-1研究中，Adagrasib治疗胰腺癌患者的确认ORR 50%，DCR 100%，中位PFS 6.6个月[4]，首次在这一预后极差的恶性肿瘤中呈现出令人惊艳的疗效数据。CodeBreak100研究中，Sotorasib治疗胰腺癌的ORR 21%，DCR 84%，中位PFS为4个月[5]。本次会议上公布了Sotorasib联合化疗二线治疗KRAS G12C突变胰腺癌的Ⅰb/Ⅱ期研究设计。
【Poster Session--Abstract：TPS194 | Poster：162a】A phase Ib/II study of sotorasib combined with chemotherapy for second-line treatment of KRAS p. G12C–mutated advanced pancreatic cancer.
Sotorasib联合化疗二线治疗KRAS p. G12C突变晚期胰腺癌的Ⅰb/Ⅱ期研究
Presenter: Devalingam Mahalingam, MD | Northwestern University
主要目的：
本研究旨在评价Sotorasib联合化疗二线治疗一线化疗进展的KRAS p.G12C突变晚期PDAC患者的安全性、耐受性和疗效。
图7 研究设计
肿瘤电场治疗（TTFields）
TTFields是一种非侵袭性局部区域抗肿瘤疗法，目前已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于胶质母细胞瘤和不可切除恶性胸膜间皮瘤的治疗。体外研究中，TTFields（150 kHz）联合或不联合化疗对于胰腺癌细胞具有抗增殖和抗肿瘤效应。Ⅱ期PANOVA研究中，TTFields联合化疗在转移性和局晚晚期胰腺癌中显示出优异的安全性和初步疗效，TTFields联合吉西他滨的中位PFS为8.3个月，中位OS为14.9个月；TTFields联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨的中位PFS长达12.7个月，中位OS尚未达到，1年OS率为72%，初步数据显示出前所未有的生存获益（图8）[6]。本次ASCO展示了TTFields联合化疗治疗局部晚期胰腺癌的3期PANOVA-3研究设计。
图8 Ⅲ期PANOVA研究中TTFields联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇的PFS和OS
【Poster Session-- Abstract: TPS4187| Poster: 158b】PANOVA-3: A phase 3 study of tumor-treating fields with gemcitabine and nab-paclitaxel for frontline treatment of locally advanced pancreatic adenocarcinoma.
PANOVA-3: TTFields联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇一线治疗局部进展期胰腺癌的3期研究
Presenter: Vincent J. Picozzi, MD, MMM | Virginia Mason Hospital and Medical Center
PANOVA-3是一项前瞻性随机Ⅲ期研究，旨在评估TTFields联合吉西他滨+白蛋白紫杉醇（GnP）治疗局部晚期胰腺癌患者的疗效和安全性。计划入组556例患者。入组标准包括不可切除局部晚期胰腺癌，ECOG PS 0~2分，初治患者。根据PS和地理区域分层，1：1随机接受TTFields+GnP或单独GnP治疗。TTFields（150 kHz）使用≥18 h/d，直至局部肿瘤进展。主要终点是OS，次要终点是PFS、局部PFS、ORR、1年生存率、无疼痛生存率、切除率、生活质量和毒性（图9）。研究已经开始在全球114个中心招募，中国目前也正在患者招募中，结果令人期待。
图9 PANOVA-3研究设计
胰腺癌预后不佳，被称为“癌中之王”。晚期胰腺癌由于缺乏可治疗靶点和免疫原性，主要治疗方式依旧是化疗，是目前治疗效果最差的恶性肿瘤之一。随着靶向、免疫药物等的蓬勃发展，针对新型治疗方案的不断探索，也给胰腺癌治疗带来了新契机。
POLO研究显示PARP抑制剂维持治疗可显著延长BRCA突变胰腺癌患者的PFS，开启了胰腺癌的精准治疗先河，具有里程碑式的意义。本次ASCO会议上发布的NIR-B研究中，PARP抑制剂尼拉帕利治疗包括胰腺癌在内的BRCA突变消化道肿瘤的篮子研究结果值得期待。越来越多的研究显示肿瘤突变负荷和DNA损伤应答（DDR）通路缺陷间具有密切联系。DDR缺陷有助于增加突变负荷和新抗原，具有DDR缺陷的患者接受ICI治疗可获得更持续的反应，在此类患者中，PARP抑制剂和ICI的联合是具有吸引力的治疗策略。而本次ASCO公布的尼拉帕利联合ICI的研究显示在非BRCA/PALB2突变患者中，尼拉帕利联合伊匹木单抗的中位PFS达到7.6个月，中位OS长达17.3个月；无DDR突变患者中方案中位PFS 7.6个月，中位OS 15.0个月，数据令人振奋。结果初步显示证实了PARP抑制剂和ICI的协同作用，且这一联合方案的疗效不论DDR通路状态，因而有望进一步扩大获益人群，为晚期胰腺癌患者的治疗带来新突破。
KRAS基因突变是胰腺癌中最常见的异常癌基因，最常发生在G12位点，其中 G12D、G12V等较常见，虽然G12C突变占比相对不高，2%左右，但对于KRAS这个既往最难以成药的靶点来说，针对KRAS G12C研发的共价抑制剂的突破性进展以及在胰腺癌开展的临床研究初步数据的公布，也给临床很大的鼓舞，为扭转KRAS G12C突变晚期胰腺癌患者的预后带来希望。另外，TTFields创新疗法初步在胰腺癌中开创性取得了前所未有的疗效数据，是胰腺癌中极具潜力的新型治疗方案。相信随着多种治疗方案的全面布局和广泛开花，胰腺癌的治疗必将迎来春天。
[1] Wong W, Raufi AG, Safyan RA, Bates SE, Manji GA. BRCA Mutations in Pancreas Cancer: Spectrum, Current Management, Challenges and Future Prospects. Cancer Manag Res. 2020 Apr 23;12:2731-2742.
[2] González-Martín A, et al. Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019;381(25):2391-2402.
[3] Vikas P, et al. Therapeutic Potential of Combining PARP Inhibitor and Immunotherapy in Solid Tumors. Front Oncol. 2020;10:570.
[4] Ou SHI, et al. First-in-Human Phase I/IB Dose-Finding Study of Adagrasib (MRTX849) in Patients With Advanced KRASG12C Solid Tumors (KRYSTAL-1). J Clin Oncol. 2022;JCO2102752.
[5] Fakih MG, et al. Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRAS G12C mutation (CodeBreaK100): a prespecified analysis of a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022;23(1):115-124.
[6] Rivera F, et al. Tumor treating fields in combination with gemcitabine or gemcitabine plus nab-paclitaxel in pancreatic cancer: Results of the PANOVA phase 2 study. Pancreatology. 2019;19(1):64-72.
ZMCNNP20220622005
Expire Date 2023/06/22
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