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【回顾性分析】转移性结直肠癌患者III期治疗疗效如何只与OS有关？来看这篇综述

2022年06月22日

编译：Pearl

来源：肿瘤资讯

随着药物的发展和进步，转移性结直肠癌（mCRC）患者的生存不断得到改善，这得益于III期临床研究的设计及相关治疗结局。尽管这些研究累积的增量进展令人鼓舞，但患者的长期结局仍然有限。

近日，一项发表于《JAMA Network Open》杂志上的研究回顾性分析了mCRC系统性治疗III期研究发生的变化，及患者总生存期（OS）的显著改善转化为临床研究外获益的意义，探究了mCRC患者III期临床研究的OS与监测、流行病学和最终结果的相关性，以期指导未来新型药物研究，获得更大的临床获益。

研究背景

从既往唯一有效的系统性治疗药物氟尿嘧啶至今，mCRC的治疗已经发生了显著改善。这些系统性治疗的进展几乎均通过随机III期研究验证，在不断演变的管理范例同时有助于改善生存期的情况下，解决临床单一假设的关键局限性。此外，这些临床研究通常规模较大、历时较长、费用巨大，但通常会产生负面结果或增量获益。在此，本研究回顾了mCRC患者系统性治疗III期研究的演变特征，并总结了累积进展和与登记数据中反映的结局的相关性，进一步确定了潜在的问题，提出了对未来新型药物的改善和指导思路。

研究方法

本研究纳入1986年1月1日~2016年12月31日入组的mCRC全身治疗的III期临床研究，排除早期或初探性研究、不涉及抗癌药物的研究、癌症筛查和预防研究、多项随机临床试验（RCT）的汇总数据报告和涉及非药物方法的研究。共计检索了6个电子数据库，包括Medline、EMBASE、Cochrane、Web of Science、ClinicalTrials.gov、欧盟临床试验登记平台，及国际临床试验登记平台中mCRC患者全身性治疗的III期研究，并将研究分为3个阶段：1986年~1996年、1997年~2006年和2007年~2016年。使用来自监测、流行病学和最终结果（SEER）登记研究的数据，评估临床试验环境之外的药物开发与OS的相关性，该登记研究包括患有原发性结直肠腺癌、粘液腺癌、印戒细胞癌、远处转移以及接受化疗作为一线治疗的成年患者。评估OS时使用Kaplan-Meier曲线和对数秩检验。

研究结果

纳入研究的特征

本研究共纳入150项mCRC III期临床试验，入组77494例患者，从SEER数据库中确定了67126例mCRC患者。本研究观察到从1986年~1996年到2007年~2016年间多线治疗增势明显，其中一线临床研究有所减少，二线及三线临床研究增加。入组的研究方案更多包括靶向药物单药治疗（38.5%）或与细胞毒性药物联合治疗（42.3%）。随着时间的推移，靶标和药物的新颖性降低，既往所有获批用于mCRC治疗的药物相关研究从28%增加至50%。

图1. CRC III期临床研究中的药物特征

研究的OS及OS改善相关的因素

本研究观察到生存期随时间推移显著延长，其中一线治疗试验组最能反映这一现象（OS每10年增加5.7个月；95%CI，4.7-6.6个月；PFS每10年增加1.4个月；95%CI，0.7-2.1个月）。尽管148项试验中有69项（46.6%）达到了预定的主要终点（包括42项以OS为主要终点的试验中的13项[31.0%]），但132项试验中仅有35项（26.5%）的OS改善了2个月或更长时间（包括42项试验中的13项[31.0%]，以OS为主要终点）。

图2. III期CRC临床研究中肿瘤治疗结局的时间趋势

多变量逻辑回归分析显示，与一线治疗获得≥2个月OS改善相比，二线治疗与OS显著改善的相关性可能更高（比值比[OR]，1.31；95% CI，1.24-1.38；P< 001），三线或三线以后治疗（OR，0.57；95% CI，0.51-0.63；P< 001）和制药公司资助（OR，0.57；95% CI，0.54-0.60；P<.001）与OS改善的相关性较低。

表1. OS改善至少2个月的多变量Logistic回归

患者水平分析

SEER数据库的数据显示，由1986年~2015年间的1年、2年、3年和5年生存率可见，入组临床研究OS改善最为显著的是1年生存率，从低于40%改善至约70%；其次为2年生存率，从低于20%改善至高于40%。5年生存率也显示出改善，中位OS从12个月（95% CI，12-13个月）(1986-1996)增加至21个月（95% CI，21-22个月）(2007-2015)（P<.001），但2011年5年OS持续较低，为12.2%。

图3. SEER数据库中mCRC患者的生存趋势

讨论

纵观看趋势

本研究系统性评价了1986~2016年间，mCRC患者行全身治疗如细胞毒性化疗和靶向治疗的研究方法、设计和结局，并评价了同期mCRC患者治疗结局的长期趋势。结果表明，正在进行研究的治疗线从一线治疗显著转变为多线治疗，尤其是在难治性CRC中，这一变化也反映了肿瘤药物开发的总体趋势。此外，研究结果还观察到mCRC靶向治疗药物应用的显著变化。同时，制药公司申办的试验比例也显著增加，但符合预定方案主要终点的试验比例并无显著变化，仅呈轻微上升趋势。与难治性CRC相比，早期治疗线的研究似乎提供了更多的OS获益，但该治疗背景下的进展仅为增量。

横观看OS

在本研究中，生存期显著改善的保守定义为与对照组相比仅改善≥2个月，远低于美国临床肿瘤学会癌症研究委员会推荐的4~5个月的生存期获益。即便如此，尽管约一半的临床试验符合其预定的终点，但仅在＜1/3的所有试验中观察到有临床意义的获益，这反映了统计学显著改善和有临床意义结局之间的普遍鸿沟，同样，该现象也见于其他肿瘤类型。临床试验之外对mCRC患者结局的评价清楚地表明，CRC患者1年和2年生存率显著改善。进一步分析指出，尽管这一改善与CRC全身治疗的进展有关，但这一进展也受到诊断和手术方法改善的驱动，尤其是mCRC患者的肝切除术。因此，可在长期生存结局中评价全身治疗的真实效果，然而目前mCRC的长期生存结局仍然较低。

生物标志物试验

靶向药物的研发重在设计良好的生物标志物试验：在未经选择的患者中，开发抗血管生成药物采用的方法仅产生了增量获益。这一发现与最近使用预定生物标志物的试验取得的成功相反，这些生物标志物如高微卫星不稳定性、BRAF V600E变异、ERBB2扩增和KRASG12C变异。所有这些试验成功的共同主题是数据从实验台双向流向床旁，未来的试验也可以考虑类似的方法，通过迭代设计较小的生物标志物驱动的试验，以充分利用mCRC精准肿瘤学的潜力。

局限性

本研究也有其局限性，如①该研究仅限于在规定的检索日期内评价转移性背景下全身治疗的III期临床试验；②可能无法完全解释生存期改善的混杂患者因素，如年龄较小、诊断较早和体能状态较好，而且SEER数据库提供的全身治疗相关数据有限；③在2000年及以后，mCRC患者的生存期延长主要是由于与mCRC治疗药物的获批所带来的全身治疗改善，但本次分析尚未解决不良事件和财务成本两大关键问题，况且获批药物并不总是容易耐受或具有成本效益；④本研究将阳性试验定义为具有统计学显著差异有利于试验组的主要终点可能过于严格。

因此，如何进行下一代III期全身治疗研究的设计是值得探究的。

结论

在本系统性综述中，mCRC患者的OS在试验中似乎显著改善，且可转化为临床试验背景之外有意义的获益。然而，这些进展虽然累积显著，但需关注相关临床试验设计的重要性及既往经验，以确保有临床意义的结局。即，在精准肿瘤学时代下，临床研究的最终目标是改善mCRC患者的长期OS。

参考文献

Shen C, et al. Overall Survival in Phase 3 Clinical Trials and the Surveillance, Epidemiology, and End Results Database in Patients With Metastatic Colorectal Cancer, 1986-2016 A Systematic Review. JAMA Netw Open. 2022 May 2;5(5):e2213588.

责任编辑：肿瘤资讯-B
排版编辑：肿瘤资讯-B

2022年06月26日

邵宜

天津医科大学总医院 | 肿瘤内科

mCRC患者的OS在试验中似乎显著改善。

2022年06月23日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

临床研究的最终目标是改善mCRC患者的长期OS

2022年06月23日

李文

上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 肿瘤科

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