滤泡淋巴瘤（FL）为常见的惰性淋巴瘤，难以治愈，部分复发难治（R/R）患者预后较差，缺乏有效的药物和治疗方案。口服活性磷脂酰肌醇-3-激酶δ(PI3Kδ) 抑制剂林普利司在2021年欧洲血液学年会（EHA）上公布的II期注册临床研究中，在复发难治（R/R）FL患者治疗中显示出可控的安全性及显著疗效。今年EHA会议上，更新了林普利司II期注册临床研究数据，患者的中位无进展生存（mPFS）从11.8个月延长至13.4个月，6个月和12个月总生存（OS）率分别高达97.6%和91.4%，临床获益显著提升，总体不良反应安全且耐受，不良事件可控，更新数据令人鼓舞。林普利司突出的疗效及安全性，为广大淋巴瘤患者带来新的选择，或将引领淋巴瘤治疗新变革。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院血液学研究所的邱录贵教授，围绕FL的治疗现状、林普利司注册II期临床研究更新结果、及联合应用前景等方面进行专访，详情如下。
专家介绍
中国医学科学院血液病医院 淋巴瘤诊疗中心主任
中国医学科学院北京协和医学院长聘副教授
天津市脐带血造血干细胞库主任
享受国务院政府特殊津贴专家
国际骨髓瘤学会 （IMS） 会员委员会委员
国际骨髓瘤工作组( IMWG)专家委员会委员
《Blood Advances》杂志编委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会主任委员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
CSCO中国自体造血干细胞移植工作组顾问组组长
天津市抗癌协会第六届理事会副理事长
《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委
完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目20余项
发表论文近500篇，其中SCI论文140余篇
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FL患者后线治疗方案缺乏
复发难治临床需求亟待解决
邱录贵教授：FL是一类典型且常见的惰性淋巴瘤，在欧美国家中，FL发病率约占非霍奇金淋巴瘤的20%，中国FL发病率稍低，约占非霍奇金淋巴瘤的10%。早期惰性淋巴瘤无症状，随着的疾病进展，出现治疗指征后需要进行治疗。惰性淋巴瘤的特点为肿瘤细胞增殖缓慢，疾病进展也比较缓慢，但是通常对细胞毒性药物的化疗敏感性欠佳。因此，无论从以往的细胞毒性的化疗时代，到免疫化疗时代，甚至到现在的分子靶向治疗时代，包括FL在内的惰性淋巴瘤总体上能够得到有效的控制，甚至可以达到完全缓解（CR）。但是，惰性淋巴瘤仍难以达到治愈，患者经过多次复发，最终发展为难治。当然，还有部分患者在疾病发展过程中，转变为侵袭性的淋巴瘤，例如FL转变为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。这种情况下，随着治疗线数的增加，患者缓解期逐渐缩短，出现耐药和难治的概率明显增加。目前，FL患者的中位生存期（MST）可以达到10~15年，一些患者甚至可以达到20年。患者中也存在明显的个体差异，部分患者进展较快，生存期较短，经过标准的一线治疗后出现POD24[原发性难治性疾病（未达到部分缓解），诊断后24个月内进展、转化或复发]，甚至转变为侵袭性淋巴瘤。该类患者的预后较差，一般5年的OS仅为50%左右[1]。
目前，FL的标准一线治疗方案以免疫化疗为主，利妥昔单抗联合烷化剂的R-CHOP方案是经典的一线治疗方案；另外，苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR方案）治疗惰性淋巴瘤耐受性和有效性略优于R-CHOP方案；随着研究的进展，对于FL尤其是老年FL患者，可以采用“无化疗”方案，即利妥昔单抗联合来那度胺（R2方案）进行治疗。以上三个方案为FL患者标准的一线治疗方案。如果一线治疗复发后，需要根据患者的复发情况，一线治疗的方案及缓解时间选择二线治疗方案。通常一线采用R-CHOP方案治疗的患者，复发以后可以采用BR方案进行治疗。对于两次及以上治疗后复发的患者，后线治疗的选择相对更少。欧美国家可选的药物相对较多，例如CD20和CD3双靶点的抗体、靶向CD19或CD20的CAR-T细胞治疗、已上市的PI3K抑制剂，均为患者提供了越来越多的选择。目前，国内相对可以选择的药物或者方案较少，双靶点抗体仍在临床试验中，靶向CD19的CAR-T细胞治疗价格昂贵，可及性差。对于国内三线及以上复发或难治的FL患者，特别是POD24患者，仍然缺乏有效的药物和标准治疗方案，是目前临床治疗的难点。
Ⅱ期临床研究再登国际舞台
患者中位PFS显著延长，安全可控
邱录贵教授：林普利司是我国本土研发的1.1类新药，在既往PI3K抑制剂的基础上进行了优化和改构，为新一代高选择性PI3Kδ抑制剂。林普利司经过I期剂量递增安全性及耐受性临床研究，Ib期拓展队列研究，及治疗R/R FL患者的注册性II期临床研究，并取得了喜人的疗效。目前，林普利司于2019年获得了国家药监局授予的“突破性疗法”认证，现已进入上市审评的最终阶段。I期临床试验结果显示[2]，林普利司剂量递增至200mg时,未出现限制性的毒性，在入组的25例患者中，其中10例为FL患者，疗效显著，9例患者获得了缓解，基于以上结果将R/R FL作为林普利司注册的首个适应症。今年EHA会议公布的II期临床研究[3]，林普利司用量为80mg qd口服给药，直至出现疾病进展或无法耐受，最终入组84例R/R FL患者，其中83例可进行疗效评估。
经过独立疗效评估委员会的评估，该研究客观缓解率（ORR）达到了79.8%，在最终入组84例患者中，67例达到了部分缓解以上的疗效，其中13例获得了CR。总体疾病控制率（DCR）近90%，临床获益显著，疗效突出。随着随访时间延长，患者的中位缓解持续时间（DOR）超过1年，达到1年DOR的患者为55.3%。从PFS结果来看，2021年EHA公布第一次随访结果，中位PFS接近1年。今年EHA会议公布了更长时间的随访结果，中位PFS达到了13.4个月，达到1年PFS的患者占53.1%，而且1年的OS高达91.4%。此次试验纳入的患者既往中位接收治疗线数≥4，此类患者如果接受其他任何方案的有效率可能都低于林普利司，有效率预计为30%~50%，1年的OS可能仅为30%~50%左右。因此，林普利司治疗R/R FL的II期临床研究，结果非常令人鼓舞。
安全性方面，总体安全可控，与其他的PI3K抑制剂相比，胃肠道和肝脏的毒性显著减轻，基本上无≥3级肝脏、胃肠道的不良反应（AE）；血细胞、中性粒细胞的减少的发生率与其他已经上市的药物类似；与其他的PI3K抑制剂相同，肺部的感染和间质性肺病是比较常见的≥3级AE，发生率为15%。我们在发生肺部AE这一问题后，及时召开了研究者讨论，并对研究方案进行适当修改，加强对肺部感染的预防。总结试验早期肺部AE早期发生率比较高的原因：其一，可能未在前期研究中观察到肺部的严重毒性，没有引起足够重视；其二，疫情期间，发生上呼吸道感染的患者，未及时与医务人员反映，或未能到入组的研究中心去进行诊治。针对这些情况，采取了一系列的预防和管理措施，包括：第一，加强对病人肺部情况的筛选，对于有既往有过明显的严重肺部感染，或慢性反复感染并没有得到控制的肺部感染的患者，控制感染后入组；第二，对于患者用药以后可能出现B、T细胞的明显的下降，例如CD4阳性T细胞减少的患者，及肺部感染高危患者，我们采取了预防性的卡氏肺囊虫病治疗、加强了患者免疫功能监测和早期肺部感染宣教，以减少AE的发生。经过上述预防措施，严重肺部AE的发生率显著降低至前期的1/3。并且在后期更大队列的研究中，例如林普利司联合GEMOX方案用于R/R DLBCL的治疗，以及林普利司单药用于R/R 外周T细胞淋巴瘤（PTCL）治疗的扩展临床试验中，严重的肺部AE的发生是显著降低。我们通过采取患者的筛选、卡氏肺囊虫病预防、及加强患者宣教及随访等一系列措施，使林普利司治疗安全可控，≥3级AE，特别是肺部感染发生率显著降低，基本完全可控。总体来看，林普利司用于治疗R/R FL非常有效,且安全性可控。
多领域探索尝试前景广阔
联合治疗有望引领深度缓解
邱录贵教授：从此次II期临床试验结果看，林普利司的确是高选择性PI3Kδ抑制剂，总体疗效不亚于，甚至优于其他PI3Kδ抑制剂。并且安全性总体可控，与已经上市的同类的抑制剂相比，在胃肠道、肝脏的AE方面更少，安全性更高。对于肺部感染或者是间质性肺病的发生在采取有效的预防措施后，可达到安全可控。希望林普利司能够通过国家药品监督管理局（NMPA）审批，作为国内首个原研的高选择性抑制剂上市，为R/R FL患者，尤其是≥3线治疗的FL患者提供非常高效和安全的药物，使更多的患者获得缓解，延长患者的生存。
当然，林普利司还可以进行更多的探索，目前在FL领域，为林普利司单药治疗，基于研究显示PI3Kδ抑制剂与CD20单抗有良好的协同作用，并在国外R/R 慢性淋巴细胞白血病[4]中作为指南的推荐，未来可能进一步研究林普利司联合CD20单抗治疗FL，进一步提高疗效。另外，可以进一步探索与免疫化疗或免疫调节剂联合应用，以期进一步提高疗效。上述均为FL患者中高度活化靶点，联合这些靶点抑制剂有可能会取得更好的疗效。当然，最佳的组合及疗程，还需要做更多的探索，希望联合应用可以探索更有效的组合，缩短治疗的时间，让更多的患者能够在有限治疗周期中达到更深度的缓解。
除了FL领域，林普利司在其它淋巴瘤亚型中，也非常有应用前景。其中，最为突出的可能是林普利司用于PTCL的治疗。PTCL在东方人群发病率较高，在非霍奇金淋巴瘤中的占比高于国外，国内T/NK细胞淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤的20%~25%，显著高于国外的10%左右。在林普利司扩展队列研究中入组了40余例PTCL患者，ORR达61.0%[5]，可能是单药治疗PTCL中迄今报道的最好疗效。并且，安全性非常好，AE的发生率不高于FL的治疗，由于采取上述预防性措施，肺部感染或严重的间质性病变的发生率也很低。林普利司在PTCL领域的研究非常值得探索，接下来也有规划联合去甲基化药物进行治疗，有可能在PTCL领域中取得更好的疗效。
另外，DLBCL是最常见的淋巴瘤分型，目前西方国家的治愈率达50%~70%，国内总体DLBCL治愈率相对较低，为30%~50%，很大部分患者会进展为复发难治，其中GCB型的DLBCL尚无合适的新药。PI3K信号通路在GCB型DLBCL患者中存在高度活化，因此，林普利司是否能在DLBCL的治疗中取得较好的疗效，也是值得进一步探索的。
总体而言，林普利司作为新型的高选择性PI3Kδ抑制剂，显示出了非常好的疗效和可控的安全性，未来会给淋巴瘤的患者带来更多的选择。并且，通过不同的药物联合探索，也可能进一步的提高疗效，使更多患者获得缓解并延长生存，增加治愈的希望。林普利司未来前景广阔，还有很多值得进一步探索的空间。
[1] Casulo, Carla et al. “Early Relapse of Follicular Lymphoma After Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Defines Patients at High Risk for Death: An Analysis From the National LymphoCare Study.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 33,23 (2015): 2516-22. Doi:10.1200/JCO.2014.59.7534
[2] Jiang, Bo et al. “Phase 1 clinical trial of the PI3Kδ inhibitor YY-20394 in patients with B-cell hematological malignancies.” Journal of hematology & oncology vol. 14,1 130. 23 Aug. 2021, doi:10.1186/s13045-021-01140-z
[3] EHA Library. qiu l. 06/10/22; 357979; P1119
[4] Lampson, Benjamin L et al. “Efficacy results of a phase 2 trial of first-line idelalisib plus ofatumumab in chronic lymphocytic leukemia.” Blood advances vol. 3,7 (2019): 1167-1174. doi:10.1182/bloodadvances.2018030221
[5]https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper150215.html
排版编辑：肿瘤资讯-Jessica
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