华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，兼具惰性淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床特点。既往WM治疗以免疫化疗为主，但近年来建立在基因组学基础上的BTK抑制剂开创了WM全新的治疗格局，以BTK抑制剂为主的联合疗法能够给WM患者带来持久的临床获益。基因组学治疗已经成为驱动WM治疗发展的新引擎。本期【Top Talk】特邀丹娜法伯癌症研究院的Jorge Castillo教授和知名淋巴瘤专家周可数教授、梁洋教授、庄俊玲教授等人围绕这一主题，展开巅峰对话。
以BTK抑制剂为主的联合方案可以使WM患者达到持久、长期的缓解效果
华氏巨球蛋白血症是一种进展缓慢、预后差异较大的惰性疾病。大多数WM患者只能达到部分缓解，完全缓解率通常都较低，其中位生存期仅为5年左右。如何使患者达到持久深度的治疗效果是临床中亟需解决的问题。
Jorge Castillo 教授：在慢性淋巴细胞白血病和骨髓瘤中，MRD阴性和完全缓解率都非常高，但是我们在华氏巨球蛋白血症患者中却没能取得很高的完全缓解率，我认为可以诱发完全缓解的一种治疗方法就是，大量使用利妥昔单抗或者BTK抑制剂联合利妥昔单抗，但是完全缓解率差不多是5%，这是我们能达到的最好数据了。
所以如果能让患者达到部分缓解，或者非常好的部分缓解，这种状态可以持续很长时间，我们现在能获得的非常好的部分缓解可以持续七到十年，所以我认为，在一些患者身上这就足够了。但如果是一个年轻的患者，或者健康状况良好的患者，如果真的想要得到一个非常深刻、持久的缓解效果，从治疗的角度来说，联合方案的强度更大，三药联合方案可能更有意义，我和你们一样希望看到最终达到完全缓解的数据。
通过MYD88突变可以更好的区分华氏巨球蛋白血症和其他病症
众所周知，MYD88突变在B细胞淋巴瘤的许多亚型中均十分常见，该突变在华氏巨球蛋白血症的鉴别诊断中同样具有非常重要的价值与作用。
Jorge Castillo 教授：当提到华氏巨球蛋白血症的时候，就需要考虑该疾病的鉴别诊断，其中一个是IgM的水平。如果患者有IgM蛋白的升高，但没有恶性肿瘤，这些患者可能有MYD88突变，还有骨髓的区别——当做骨髓活检时，骨髓活检看起来是正常的，这就是区分这些患者和华氏巨球蛋白血症患者的方法。
另一种情况，有时我们会遇到存在IgM的骨髓瘤，尽管IgM型骨髓瘤非常罕见，到目前为止，我们已经检测了许多患有IgM型骨髓瘤的患者，以及普通骨髓瘤的患者，这些患者都没有发生突变。所以如果一个患者IgM升高，你不知道他究竟是骨髓瘤还是华氏巨球蛋白血症，在这种情况下，突变检测可能非常有用。此外另一个需要注意的情况是，在边缘区淋巴瘤患者中，可能存在IgM分泌，也可能会在骨髓影像中呈现淋巴浆细胞，甚至也可能存在MYD88突变。这是最棘手的情况，因为这三种都有可能出现。
但是三个标准同时出现的话，从我的角度来看，边缘带区淋巴瘤患者发生MYD88突变的几率大约5%到10%，边缘区淋巴瘤患者血浆中含有IgM的几率约为20%，对于边缘区淋巴瘤患者来说，同时存在IgM和MYD88突变的几率大约只有1%，所以从统计学上讲，当我看到一个患者，不知道他到底是边缘区淋巴瘤还是华氏巨球蛋白血症时，如果同时看到骨髓特征、IgM以及MYD88突变都存在，那从统计学上讲，这个患者更有可能是华氏巨球蛋白血症。这就是我如何使用MYD88突变来区分华氏巨球蛋白血症，而且不只是MYD88突变，还要结合其他临床特征，这样才能区分华氏巨球蛋白血症和其他病症。
WM患者使用伊布替尼联合治疗的展望
关于以伊布替尼等BTK抑制剂为主的联合疗法的相关研究已经大量开展，其中有一部分临床数据显示联合疗法能够取得更好、更持久的临床效果。
Jorge Castillo 教授：我想我们很快就会有答案了，现在的研究已经开始尝试伊布替尼和将你能想到的所有治疗选择结合起来。正如之前所说，我在进行伊布替尼联合维奈克拉的研究，还有梅奥诊所的另一项研究探讨伊布替尼、维奈克拉和利妥昔单抗联合治疗，德国的一项研究正在尝试伊布替尼联合卡非佐米或者伊布替尼联合硼替佐米，还有一项关于奥妥珠单抗联合伊布替尼的研究，所以在接下来的几年里会有很多关于伊布替尼联合治疗的更新数据。
现在的问题是，有些研究是无限期使用伊布替尼治疗，但另一些研究仅进行一段时间的伊布替尼治疗。众所周知，使用BTK抑制剂固定持续时间治疗后，如果病情需要可以在将来再次使用这种治疗，这就是我关注这一点的原因，后续会有更多的数据公布，我的研究可能会在今年公布一些初步的数据，其他的研究可能需要更长的时间。
高精度基因检测驱动的治疗方案能够为WM患者带来深度、持久的治疗效果
基因检测驱动下的精准治疗已经成为当前淋巴瘤治疗领域的热点。临床中，通过基因检测将可能对患者有益的治疗方案进行筛选并进行结合，往往能够使患者取得更好的临床疗效和非常长的无进展生存期。
Jorge Castillo 教授：作为丹娜法伯癌症研究院的医生，我们一直都是基因驱动治疗方案的大力支持者，但我们也承认基因驱动及相关测试也需要采取适宜的方法。当患者到我院就诊的时候，我们会给他们做特定的基因检测，检出率差不多是万分之一。我们把骨髓样本净化，基于细胞CD19表达情况和CD38表达情况进行选择，然后对MYD88进行等位基因特异性PCR检测。同时结果显示，我们的数据是有93%患者是阳性的。
如果找不到MYD88突变，我们就做一个Sanger测序，也就是对整个基因组进行测序。基于此我们能发现额外的2%患者，存在可能位于其他位置的突变，而不是265位点突变，如MYD88突变发生在243、219位点，不过这种情况更为罕见。所以，我们诊所的患者MYD88突变阴性率只有5%，这是非常非常低的。
所以其他的中心，例如梅奥诊所，他们使用美国标准治疗作为标准测试。基于他们的数据MYD88突变阴性率大约是20%，这一数据产生的原因，不是因为梅奥诊所接诊了更多的MYD88突变阴性患者，而是因为我们做的测试灵敏度更高。现在CXCR4检出率更低，因为CXCR4不像MYD88有主要突变位点，CXCR4大概有四十个突变位点，而在这四十个突变位点中，有三种是更常见的无意义突变。我们采用提纯样本，对三种突变进行PCR检测，然后对移码突变进行Sanger测序，所以我们对CXCR4突变的检出率为千分之一，其他的下一代测序平台检出率大约是百分之一，甚至十分之一，远没有我们做的那么精确。因此我们会基于高精准检测水平去判断一个患者是MYD88阴性或CXCR4阳性，这与其他中心的报告是不同的。所以人们说“泽布替尼在没有MYD88突变的患者中是有效的”，但这是因为他们的检测敏感度太低，那些患者或许并不是真正的MYD88阴性。
这就是比较不同设置、不同研究以及不同检测方法之间的问题，我们没有一个正式的标准化的基因组检测标准。要知道，设计一个纯粹基因驱动的算法是非常困难的，但是我们一直是基因检测的大力支持者。
庄俊玲教授：中国的许多医疗中心只检测到大约有50%~60%的患者有MYD88突变，可能会有很多患者只是没有被检测出来。如果我们根据这些数据来选择治疗方案，可能不会选择伊布替尼或其他BTK抑制剂单药治疗，但实际上患者可能对这种药物非常敏感。
Jorge Castillo 教授：这是一个非常普遍的问题。一方面是检测方法本身，另一个方面是选择的检测样本。所以如果使用血液样本，检出率会低得多。举个例子，比如使用的是少量病变侵犯的骨髓样本，作为一个低发的疾病，如果稀释了样本，那么发现突变的机会就更少。同样，如果你在做骨髓活组织检查，某患者的骨髓有80%都存在病变受累，那么，发现突变的可能性就会高得多，但如果你做骨髓活检，某患者的骨髓只有5%或者10%存在疾病受累。那么，发现突变的机会就会低得多，因为疾病的负荷不是那么高，所以有很多不同的影响因素，我们需要意识到这一点。
蔡真教授：正如我们所讨论的，华氏巨球蛋白血症的治疗模式已经从传统治疗时代转变为靶向药物治疗时代，今天，我们从Jorge Castillo 教授那里学到了很多，谢谢各位教授。
排版编辑：肿瘤资讯-Hade
苏公网安备32059002004080号
