2022年，抗肿瘤治疗领域，什么技术汇聚了最多的目光？
别的不敢说，在肺癌，肯定是ctDNA-MRD技术。
或许有人会有不同意见。
为什么不是打开围术期免疫治疗的Checkmate 816和Impower 010？
为什么不是打开早期肺癌意向性肺段切除术的JCOG0802？
当然不是，因为这些技术，临床一直在用。
以上这些数据的披露，只是让我们在临床实际应用时，可以更有信心而已。
但是，ctDNA-MRD不是。
这个技术，过去并没有。
在传统时代，我们依据分期给患者预测预后，依据分期给患者评估治疗决策有效性，用5年不复发来设定临床治愈标准。
所有的评估和决策，都是基于临床可评估病灶进行。
直到ctDNA-MRD技术出现。
如果说，2021年<临床癌症研究（Clinical Cancer Research）>上的LUNGCA1，带我们领略了术后MRD检测在肺癌的有效性，燃起了ctDNA-MRD在肺癌领域的星星之火。
那么，最近由广东省人民医院吴一龙教授团队带来的这一项研究，势必将这把火烧得更旺，直至燎原之势。
那这是什么研究？
话不多说，我们直接进入正题。
研究分享
2022年5月，<癌症发现（Cancer Discovery）>上线了吴一龙教授团队针对肺癌ctDNA-MRD的前瞻性临床研究。
在这个研究中，作者纳入肿瘤最大径大于2cm、I~III期、且接受彻底手术治疗的非小细胞肺癌患者261例，评估其ctDNA-MRD对预后、复发乃至辅助治疗决策的影响。
ctDNA-MRD的检测，被安排在4个阶段进行。
第一阶段，术前测一次；
第二阶段，Landmark检测（地标检测），安排在术后一个月内进行；
如果这个患者将接受术后辅助治疗，则会额外在术后辅助治疗之前再进行一次ctDNA-MRD检测。
第三阶段，Longitudianl检测（长轴检测），术后测完即进入这个阶段，每3-6个月测一次；
第四阶段，Surveillance检测（随访检测），即复发前6个月的检测阶段。
研究旨在回答以下四个问题。
Q1 是否存在不释放ctDNA的肺癌细胞
在这个问题上，作者进行了一种非常规操作。
即选取11名患者，在肺癌手术标本离体后，抽取切除肺组织中的残余血进行ctDNA检测。
最终发现有6名患者的肺组织标本中的残余血未能测得ctDNA。
这些结果提示，在广大肺癌人群中，不同病灶之间在释放ctDNA能力方面存在差异，甚至可能有一部分患者不释放ctDNA。
也就是non-shedding tumor。
Q2 ctDNA-MRD对远期复发预测的准确性
统计学上，有两种准确性描述，一种叫阳性预测值，一种叫阴性预测值。
我简单解释一下。
阳性预测值（Positive predictive value, PPV），就是预测阳性的准确率；
阴性预测值（Negative predictive value, NPV），就是预测阴性的准确率。
PPV，说你行你就行，看看这个准确率；
NPV，说你不行你就不行，看看这个准确率。
研究分析了Landmark（地标）和Longitudinal（长轴）两个检测结果（MRD阴性或阳性）对复发的预测效能。
MRD阳性，最终复发了，或MRD阴性，最终未复发，视为准确。
最终，地标检测的阴性预测准确性86.6%，阳性预测准确性81.0%；
长轴检测的阴性预测值准确性96.8%，阳性预测准确性89.1%。
平均下来，MRD阳性出现时间，比复发时间提前3.4月。
生存分析发现，尽管地标检测和长轴检测结果均能很好地预测预后，但长轴检测阴性人群的生存曲线基本没有下降，基本符合治愈人群的生存特点。
即便在相对进展的III期人群，持续MRD阴性患者复发率也很低，生存曲线贴近治愈效果。
进一步分析中，作者将不同时间段的复发机率进行了统计，并绘制了复发风险趋势图。
如下图所示，在肺癌术后直至18个月，复发风险逐步升高，随后逐步下降。
Q3 ctDNA-MRD对复发事件的漏诊率
ctDNA-MRD技术很好，但并不是没有漏诊可能。
那具体是多少？
原文以敏感性作为描述，但敏感性稍显晦涩。
因此，在本贴中，我将其转化为更容易理解的漏诊率进行解释。
分析发现，
仅仅Landmark（地标检测）阳性对复发的预测较弱，漏诊率高达63.8%（假阴性率）；
而Longitudinal（长轴检测）阳性对复发的预测较强，漏诊率仅为12.8%（假阴性率）。
但是，ctDNA-MRD检测似乎对脑转移的诊断效能较弱。
全组有5名患者在随访阶段出现脑转移，而其他颅外病灶并没有看到转移病灶（即，单纯颅内转移），仅有1名检测发现MRD阳性。
Q4 ctDNA-MRD和辅助治疗疗效的相关性
全组患者中，55名患者接受了术后的辅助治疗：
23名接受术后化疗，26名接受术后靶向治疗，6名接受术后免疫治疗。
这部分患者，除了术后1月内检测ctDNA-MRD之外，还会在辅助治疗之前复测一次ctDNA-MRD，两次只要有一次阳性即判定Landmark（地标检测）阳性。
最终，针对Landmark（地标检测）的不同结果，辅助治疗表现出完全不一样的治疗反应。
首先，在地标检测阳性群体，辅助治疗可以下降约66%的复发风险，效果非常明显。
而在地标检测阴性群体，辅助治疗居然会导致复发风险升高2.29倍，可谓触目惊心。
即便针对地标检测阴性群体进行配对平衡后，辅助治疗也不会带来任何的生存获益，依然会导致复发风险升高1.59倍。
但是，经过临床配对平衡后，辅助治疗导致的复发风险提高的现象，没有达到统计学意义，P=0.482。
因此，谨慎起来，可以解读为，MRD阴性人群，给与辅助治疗无法带来任何生存获益。
而且，辅助治疗以后的ctDNA-MRD转变也与远期效果密切相关：
辅助治疗后，MRD持续转阴患者效果最好；
MRD短暂转阴后期后转阳患者效果居中；
MRD持续保持阳性患者效果最差。
写在最后
郑医生高中时候，非常迷恋一款游戏，叫星际争霸。
我很喜欢里面的人族，但是最讨厌虫族。
一方面，虫族繁殖能力很强，稍微留下一点种子，就可以迅速地繁衍开来；
另一方面，繁殖能力强的虫族，攻击力却不弱。
小狗快攻，有多少人体验过这种绝望。
在那个单机盛行的时代，每每遭遇虫族，我总会毫不犹豫地在电脑输入明图的作弊指令。
让每一个潜藏在地图角落猥琐发育的虫族遗珠无所遁形，彻底消灭以绝后患。
工作以后，面对肺癌，我也常常伴随这种无力感。
明明很早期的肺癌，明明手术做的很干净，淋巴结清扫的很彻底，但为什么没过多久就会重新长出一个新的肿瘤。
我就在想，如果可以给人体内的肺癌细胞也输入个明图作弊指令就好了。
这样，既能轻松找到那些遗漏的猥琐发育的肺癌细胞，也可以让那些真正没问题的人不用整日提心吊胆，重新开启全新人生。
这个想法很美好，但是现实却很残酷，直到ctDNA-MRD技术的出现。
在理论上，ctDNA由肿瘤释放，可以作为肿瘤的完美示踪剂。
它的出现，让我们可以完全越过视觉限制，在肿瘤还未充分发育前就提前识别并发现体内残存的肺癌病灶，实现对肿瘤控制状态的准确评估。
有问题的，MRD阳性会告诉你，这样可以提前干预上治疗；
没问题的，MRD阴性也会转达，这样可以不用整日提心吊胆。
想想都好。
当然，连我都知道是好东西的新技术，国内肺癌大佬自然也知道。
于是，2021年底，知名学府华西医学院的刘伦旭教授带来了LUNGCA1研究。
首次基于前瞻性临床研究数据证实MRD技术在预测肺癌预后以及辅助治疗疗效的有效性。
随后不到半年，广东省人民医院、国内肺癌顶级专家吴一龙教授团队也基于一项大规模的临床研究，再次证实MRD的有效性。
相比LUNGCA1的术后短期MRD结果，吴一龙教授进一步深化了MRD的数据分析，补充了MRD技术在随访中的有效性，发现了一系列有趣而有意义的重要现象：
第一，术后的短期MRD检测，确实对辅助治疗疗效有着重要的预测作用。
在这个研究中，他们纳入I~III期患者261例，其中辅助治疗55例，囊括辅助化疗、辅助靶向治疗和辅助免疫治疗。
最终，辅助治疗的疗效却只在MRD阳性患者中观测到；
在MRD阴性人群中，施加辅助治疗，没有带来任何生存获益，甚至可能徒增复发风险。
这里面，郑医生其实很好奇辅助靶向治疗的亚组分析结果。
因为公认的是，靶向治疗副作用较低，那么针对MRD阴性人群施加辅助靶向，是不是会带来更高的复发风险？
第二，相比术后的短期MRD检测，采用MRD的长期随访，更有利于提前发现复发病灶，降低漏诊率，并发现真正的治愈人群。
在这个研究中，如果单纯采用术后短期的MRD检测，将会漏诊约63.8%，而如果采用MRD技术进行长期随访，这个漏诊率将会显著下降至12.8%。
而且，那些真正在长期随访中持续保持MRD阴性的人群，其远期复发比例低达3.2%，基本贴近治愈状态。
即便在III期高危人群中，长期MRD阴性患者，复发事件也是罕见的。
这样的数据足以确证MRD随访的价值和有效性。
第三，作为一个新兴技术，MRD目前的昂贵价格，给持续的随访检测造成诸多麻烦。
在此基础上，吴一龙教授团队进一步分析了术后MRD阳性检测率与时间的相关性，发现在术后1~19个月期间，MRD阳性检出风险逐步升高，而后稳步下降。
这无疑给那些，因为自身经济条件欠佳的患者群体，提供了一个重要的备选方案，即科学随访19个月，就可以发现绝大多数的复发病灶。
在研究结束，吴一龙教授团队针对MRD技术在肺癌中的应用价值进行了一个概括总结。
指出，肺癌术后MRD长期随访有助于发现那些真正被临床治愈的患者，而18个月的科学随访或许是性价比最高的方案。
所以，肺癌手术以后，担心体内还有残存肿瘤细胞怎么办？
别担心、别害怕，除了坐等复发，我们可以用MRD技术长期随访监测。
就像给体内残存的肺癌病灶开一个明图作弊指令。
让它们无所遁形。
参考文献：
1. Longitudinal Undetectable Molecular Residual Disease Defines Potentially Cured Population in Localized Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2022 May 11;OF1-OF12.
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