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褚倩教授：真实世界研究证实安罗替尼前后线治疗有效性，联合治疗或可成为未来发展方向

2022年06月08日

安罗替尼是一种口服的抗血管生成小分子多靶点TKI，在多种癌症中开展了临床试验，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌、软组织肉瘤、胃癌、结直肠癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌以及食管鳞癌等。其中，安罗替尼在NSCLC中的研究进展最为迅速。目前，安罗替尼已经获批用于标准治疗失败后的晚期NSCLC治疗。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院的褚倩教授对其牵头的安罗替尼真实世界研究进行分享，并对安罗替尼未来发展方向进行展望。

褚倩

教授、主任医师、博士生导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科副主任
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副秘书长
湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会主任委员
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会候任主委
湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专业委员会候任主委

真实世界研究显示安罗替尼延长肺癌患者后线治疗的PFS

褚倩教授：安罗替尼作为一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可有效抑制多个血管生成相关激酶及肿瘤成长相关激酶的活性。由于安罗替尼在ALTER 0303研究中体现出的优越疗效及较好的安全性，其于2018年5月被NMPA批准用于晚期NSCLC患者的三线治疗。但缺乏相应的真实世界研究数据。

我们开展了一项非干预性、前瞻性观察性真实世界研究，数据来自湖北省内13家大型市级医院的真实临床诊疗资料。希望通过真实世界研究来探索安罗替尼治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性，在更大范围的人群中总结治疗经验。

研究共入组369例患者，截止2022年1月20号，共入组347例至少有一个可评估病灶的晚期NSCLC患者。其中33例患者接受一线安罗替尼治疗，76例二线治疗，238例三线及以上治疗。患者入组之后，根据实际情况接受安罗替尼12mg/10mg/8mg治疗，1次/日，连续用药14天，停药7天，每21天为一个周期。直至疾病进展或发生不可耐受的副反应。主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及安全性。

今年ASCO会议报告的结果显示，总体人群的mPFS为6.3个月，一线和二线治疗患者的mPFS为6.9个月，三线及以上治疗患者的mPFS为5.8个月，与临床情况相一致。次要研究终点方面，总体人群的OS为12.2个月，一线和二线人群OS为10.4个月，三线及以上人群OS为13.5个月。可能由于一线入组患者体力状况较差、无法耐受其他治疗，且主要应用安罗替尼单药进行治疗，因此导致一/二线OS较短。在DCR和ORR数据方面，总人群的DCR是84.7%，ORR是18.7%；一线治疗的患者ORR更佳，为33.3%；二线治疗患者的DCR明显升高，为89.5%。研究中应用单药安罗替尼治疗的患者比例为51%，应用联合治疗的患者比例为49%。

在安全性方面，整体的不良事件发生率是15%，其中3级及以上不良事件（AE）发生率为2.9%。最常见的不良反应是低蛋白血症（3.5%）、无症状转氨酶异常（1.4%）、蛋白尿（1.2%）、低钠血症（1.2%）。

从现有总体数据看，ASCO汇报的中期结果显示，安罗替尼在晚期NSCLC患者后线治疗中可显著延长患者的PFS，且安全性可控。

特殊人群应用安罗替尼安全有效

褚倩教授：本项研究中共纳入40例（11.5%）脑转移患者、52例（15%）骨转移患者、29例（8.4%）肝转移患者，以及102例（29.4%）鳞癌患者。安罗替尼在我国获批的适应症中包含周围型鳞癌，因此研究拟纳入高比例周围型鳞癌患者及特殊转移部位的患者，旨在回答真实世界中肺癌患者应用安罗替尼的疗效及安全性，为临床医生提供更多参考数据。从目前数据来看，经过谨慎选择的晚期周围型肺鳞癌患者接受安罗替尼治疗时相对安全，并不会出现致命性大咳血。因此对于临床医生而言，如何评估每一例患者的疾病情况，进而评估应用安罗替尼的安全性，是临床亟待解决的问题。

安罗替尼治疗线数或可前移，联合治疗成为发展趋势

褚倩教授：作为临床试验的补充，我们开展的研究从真实世界层面进一步证实了安罗替尼不仅能够延长晚期NSCLC患者的PFS，并且实现OS获益，同时具有良好的安全性。从研究终点方面解读，本研究充分展示了安罗替尼在真实世界一/二线患者中的研究数据，例如一线患者的ORR相对较高，二线患者的DCR相对较高等等。因此，在临床实践中根据患者的实际情况，完全可能将安罗替尼治疗前移。

关于未来探索方向，从科学问题层次来讲，安罗替尼单药在肺癌患者中的探索已经非常全面。但从真实世界中可以看到，临床试验中安罗替尼的应用已远不止三线的单药治疗，包括治疗线数的前移，以及广泛的药物联合（分别联合TKI、化疗、免疫等）。因此，联合治疗可能会成为安罗替尼未来的发展方向之一。

真实世界临床研究经验之谈

褚倩教授：从执行层面来看，本项研究由武汉同济医院、襄阳市中心医院、襄阳市第一人民医院、宜昌市中心人民医院等13家湖北省内最大的市级核心医院共同协作完成。这种不同地域多中心的合作模式具有显著优点。首先，研究从启动到关闭入组，尽管历经新冠疫情，但整体入组速度非常快。第二，研究中心相对较多，能够保证受试人群具有相当的代表性，避免单中心或较少中心研究的局限性，具有更广泛的代表性，进一步保障研究结论的可信度。第三，研究期间我们内部也经历了很多磨合过程，包括如何实现统一的质控、如何实现即时高效数据的收集以及如何在各个研究中心之间周期性地沟通研究进展，在临床试验的执行层面是一次非常好的练兵，未来对于偏向研究型的肿瘤科医生而言，可作为很好的模板进行尝试。另外，经过三年的摸索，我们建立并实行研究者和科研人员之间的闭环沟通管理机制，能够有效保证研究进展速度及研究数据的质量，值得长期探索与坚持。最后，在此向所有参研中心及研究者表达衷心感谢。

参考文献

[1] Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial. Baohui Han, et al. JAMA Oncol. 2018;4(11):1569-1575.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：tay