2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在6月3-~7日于美国芝加哥正式召开，会议期间来自全世界肿瘤领域的专家教授及科研工作者将展示自己最新的科研成果。
在恶性浆细胞瘤口头报告专场以及全体大会中发表了两篇摘要涉及到自体干细胞移植 (ASCT)在新诊断的多发性骨髓瘤（ND MM）治疗中的价值。
重点内容：
对于ND MM患者，与未接受ASCT患者相比，接受ASCT患者的中位无进展生存期(PFS)延长1.4倍（摘要LBA 4）；
ASCT后延长KRd维持治疗的PFS优于标准维持治疗，MRD指导的、风险适应的KRd维持治疗将可能成为ND MM患者新的标准治疗（摘要8001）
DETERMINATION Ⅲ期试验：新诊断的多发性骨髓瘤中重要的个体化策略
2022年6月5日，美国麻省医学会《新英格兰医学杂志》和美国临床肿瘤学会（ASCO）第58届年会同时发表DETERMINATION Ⅲ期试验报告，对于ND MM患者接受来那度胺、硼替佐米和地塞米松治疗后，序贯ASCT的有效性和安全性进行了比较。Dana-Farber癌症研究所的Richardson博士表示接受ASCT患者的PFS显著优于未接受ASCT的患者，但未观察到总生存期(OS)的差异。
Richardson博士表明，值得注意的是，在DETERMINATION试验中，非裔美国籍患者的代表性最高，高于该背景下的任何其他Ⅲ期临床试验。
DETERMINATION Ⅲ期试验在美国进行，最初与法国、比利时和瑞士的类似研究平行进行1。研究共纳入357例患者，并随机分配至A组（无ASCT，57%为男性，43%为女性，中位年龄57岁），365例患者被分配至B组（有ASCT，59%为男性，41%为女性，中位年龄55岁）。值得注意的是，大约19%的试验受试者是非裔美国籍患者。
在主要研究终点分析中，观察到ASCT组的中位PFS（67.5个月）显著长于无ASCT组（46.2个月；HR 1.53，95%CI 1.23～1.91；P <0.0001)。两组的5年OS相似（HR 1.10，95%CI 0.73～1.65 ；P=0.99)。无ASCT组来那度胺维持治疗的中位持续时间为36.4个月，ASCT组为41.5个月。
亚组分析表明，ASCT在非裔美国籍、体重指数>25 kg/m2的患者和疾病分期较高的患者中的获益较少。Richardson博士指出，尽管亚组结果需要进一步随访，但这些数据强调了包容性临床试验的重要性。
使用在维持治疗期间从108例无ASCT患者和90例接受ASCT患者中获得的样本，研究了微小残留病(MRD)对PFS的影响。在ASCT组中，54.4%的患者为MRD阴性，而无ASCT的患者为39.8%（HR 0.55，未校正的95%CI 0.30～1.01）。两组MRD阴性患者的5年PFS相似（无ASCT组 59.2%vsASCT组53.5%；HR 0.91，95%CI 0.46~1.79 ）。
在A组中，28%的受试者将ASCT作为挽救治疗。其余患者接受其他治疗，如免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂。随后的方案外治疗可能导致2个治疗组之间OS无差异。
图1 试验数据截止日期2021年12月12日的无进展生存期和总生存期
ASCT组中报告的≥3级相关血液学不良事件(89.9%)显著多于无ASCT组（60.5%；P < 0.001).此外，10例ASCT患者出现急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征，而无ASCT组无患者出现急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征（P =0 .002)。ASCT组患者在移植期间的生活质量也较基线降低，但这些降低是暂时性的，并随时间推移趋于平稳。
Richardson博士表示，DETERMINATION研究有许多重要信息将为临床实践提供依据。 最重要的是证明某一种治疗策略并不适合所有人。 这对患者来说是雪中送炭的消息，因为这意味着患者可以在一定程度上自由地选择更个性化的疗法，且不会对OS 产生影响。
希望之城癌症中心转化基因组学研究所的Mikhael博士讨论了DETERMINATION Ⅲ期试验摘要，她提供了相关关键启示: “这项研究向大众证明，ASCT在MM患者的一线治疗中仍是王道。此外，关于移植的时机，和其他任何干预措施一样，没有一个完美的顺序，而且不一定要作为一线治疗。[1] ”
涉及到来那度胺维持治疗的研究数据则说明了选择患者可长期耐受的剂量的重要性。Mikhael[2] l博士建议：“灵活给药。与您的患者交谈，了解他们的感受。医生最好让患者服用较低剂量的来那度胺，而不是建议患者停药。”
Mikhael 博士随后又对该试验注意事项进行了说明。随着疾病进展和侵袭性增强，接受ASCT的窗口期可能受到限制。此外，美国MM诊断的中位年龄为69岁，31.5%的诊断发生在65～74.2岁的患者中，测定试验受试者的年龄为18~65岁，代表了更年轻和更健康的人群。
最后，她总结道：诊断后，每例患者必须考虑不同的情况，例如关于干细胞、治疗耐受性和与其他生命事件相关的移植时间的可能问题。[4] 在恶性肿瘤中，尊重患者的偏好，制定合适的个性化治疗策略是重中之中。
延长 KRd 维持治疗将获更优 PFS
ATLAS试验挑战了ASCT后来那度胺标准维持治疗的概念。这项临床试验验证了FORTE研究的结果，FORTE研究证明，在该患者人群中，维持KRd治疗的PFS高于来那度胺维持治疗。风险适应、MRD导向的KRd维持治疗可能是来那度胺维持治疗更有效的替代治疗。
由波兰波兹南医科大学的Dominik Dytfeld博士发表的国际、开放标签、Ⅲ期ATLAS研究结果表明在ND MM患者中，与标准来那度胺维持治疗相比，在ASCT后诱导治疗后采用延长的卡非佐米、来那度胺和地塞米松(KRd)[5] 维持治疗可改善PFS。
中位随访 33.8 个月后，KRd 组发生了23次PFS事件，而来那度胺组发生了38次。
ATLAS纳入了180例在完成最多2种诱导治疗方案（不包括地塞米松单药）后序贯单次ASCT，且在ASCT后100天内达到至少疾病稳定的患者。Fit患者必须在开始诱导治疗后12个月内。患者被随机分配接受KRd或来那度胺治疗（图2）。随机分配至KRd组且在第6周期剂量递减治疗后达到国际骨髓瘤工作组（IMWG；通过新一代测序确定的最小灵敏度为10-5）定义的MRD阴性的标准风险患者在第8周期后降至来那度胺单药治疗；其余患者继续接受KRd治疗至第36周期，随后接受来那度胺单药治疗直至疾病进展。
主要目的是比较KRd组与来那度胺组之间的PFS，关键次要目的是确定随机分配后第6个月和第12个月的MRD阴性率。结果按ASCT后缓解（≥非常好的部分缓解VGPRvs < VGPR）和标准风险vs高风险细胞遗传学分层。
表1中列出了诱导治疗方案、既往治疗和其他基线特征。KRd组和来那度胺组分别有92例和86例患者可评估疗效。
根据 IMWG 标准，到第 6 周期时，44% 的 KRd 组达到 MRD 阴性，而来那度胺组为 27% (P = 0.027)，而具有标准风险细胞遗传学的患者分别达到 44% 和 26%第 6 周期的 IMWG MRD 阴性 (P = 0.05)。在具有标准风险的总体人群中，KRd 组未达到中位 PFS，而来那度胺组为 65.4 个月（HR 0.44；P = 0.01）。在第 6 周期达到 MRD 阴性的标准风险患者中，随机分配至 KRd (95% CI [NR, NR]) 或来那度胺 (95% CI [21.4, NR]) 的患者未达到中位 PFS，有利于 KRd （HR 0.23；P = 0.001）。截至数据截止时间，90.2% 的 KRd 组和 87.2% 的来那度胺组的患者仍然存活。 KRd 组未达到中位总生存期，而来那度胺组为 61.8 个月（HR 0.92；P = 0.86）。
Dytfeld博士表明：“KRd作为维持治疗将可能成为一种新的标准治疗，特别是对于能够达到MRD阴性，可转换为剂量递减治疗的标准风险MM患者。”“实践中可能会使用MRD导向的治疗策略方法将为患者带来更长期的PFS[6] ，并且由于患者仅接受8个周期的KRd而不是36个周期，治疗产生毒性更低。”
在ATLAS试验中，与较长PFS相关的缓解深度，提示了ASCT后延长的KRd治疗的获益。ATLAS增加了FORTE试验的数据，该试验也证明了基于卡非佐米的延长维持治疗（伴或不伴ASCT）的获益[3]。
图2 ATLAS研究设计
表1 ATLAS基线患者特征
Atrium Health Levine Cancer Institute的Voorhee博士:考虑到卡非佐米在MM中的已知活性，在这种情况下，多药维持治疗方案的PFS结果优于来那度胺单药的并不奇怪。FORTE试验还证明，与标准来那度胺单药治疗相比，基于卡非佐米联合治疗的维持治疗方案改善了PFS[2]。
现有治疗NDMM患者的标准治疗策略包含诱导治疗后、fit患者的ASCT和来那度胺维持治疗，将使患者PFS显著改善。但是Voorhee博士提出疑问：“当OS无差异时，增加治疗后患者的负担在什么时候超过PFS的潜在获益？”[4] “至少对于标准风险患者，标准治疗的PFS使患者获益非凡。”他指出，在GRIFFIN试验中，患者接受达雷妥尤单抗 + 来那度胺、硼替佐米和地塞米松诱导治疗，随后接受ASCT，并接受达雷妥尤单抗维持治疗2年，随后接受来那度胺单药治疗，PFS接近90%4。
Voorhee博士观点是，基于KRd的表现优于来那度胺，但同样，考虑到临床在现代诱导治疗中观察到引人注目的PFS，即使是在来那度胺维持治疗后，他认为这种多药维持治疗方法可能最适合预期不会获得较长PFS的患者，尤其是具有高危细胞遗传风险的患者。”
关于剂量递减，本研究并未回答MRD阳性维持平台在标准风险细胞遗传学患者中的表现是否甚至优于剂量递减平台。患者在6个周期后达到MRD阴性。或者对于MRD阴性的高危细胞遗传学患者，降级是否可能。此外，Voorhee博士还提出在10-5灵敏度水平下评估了MRD阴性，尚不清楚MRD阴性是否应基于更灵敏的临界值（即10-6）。临床试验还需要在MRD确定时进行随机分配，以真正了解是否可以做出适应MRD的治疗决策。
在小组讨论期间，Dytfeld博士表示，MRD驱动的治疗策略将是未来的首选方法，并且在某个时间点未达到MRD阴性将被视为治疗失败，需要强化治疗。
1·Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone with transplantation for myeloma. N Engl J Med. 2017;376(14):1311-1320.
2.Gay F, Musto P, Rota-Scalabrini D, et al. Carfilzomib with cyclophosphamide and dexamethasone or lenalidomide and dexamethasone plus autologous transplantation or carfilzomib plus lenalidomide and dexamethasone, followed by maintenance with carfilzomib plus lenalidomide or lenalidomide alone for patients with newly diagnosed multiple myeloma (FORTE): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021;22(12):P1705-1720.
2.Kumar S, Paiva B, Anderson KC, International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol. 2016;17(8):e328-e346.
3.Voorhees PM, Kaufman JL, Laubach J, et al. Daratumumab, lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone for transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma: the GRIFFIN trial. Blood. 2020;136(8):936-945.
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