精准治疗的出现极大改变了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存和预后。相较于肺癌其他驱动基因变异，MET基因异常更为复杂。其中MET 14外显子跳跃突变作为NSCLC确切的驱动基因，已有多个靶向药物获批；MET扩增作为EGFR-TKI主要的继发耐药通路之一备受关注。在即将召开的2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，多项MET研究结果将会发布。【医诺学院】联合【肿瘤资讯】特邀湖北省人民医院宋启斌教授、中南大学湘雅医院胡成平教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院孟睿教授深入讲解MET基因异常的检测和治疗进展，为肺癌精准治疗指明发展方向。
武汉大学人民医院肿瘤中心主任兼肿瘤学教研室主任
国家教育部学位评审专家
国家自然基金项目和国家科技奖评审专家
国家癌症中心肺癌质控中心专家
国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会专家
中华医学会继续医学教育教材《肺癌分册》副主编
担任中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会副主任委员兼总干事、中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员、世界华人肿瘤医师学会常委兼胸部肿瘤分会副主任委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事、CSCO肺癌和大数据专家委员会常委、湖北省临床肿瘤学会理事长（ESCO）兼肺癌专委会主任委员、武汉医学会放射肿瘤学分会主任委员、《Frontiers in Oncology》杂志客座主编、《中华放射肿瘤学》杂志编委、《肿瘤学》杂志副主编等多项国内、省内重要学术职务。
中南大学湘雅医院首席专家
中南大学湘雅医院呼吸内科教授
中南大学湘雅医院肺癌诊疗中心主任
国务院特殊津贴（GWYTSJT）专家
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
中华医学会呼吸病学分会常委
中国医师协会呼吸医师分会常委
湖南省医师协会呼吸医师分会会长
湖南省预防医学呼吸预防与控制专业委员会主委
湖南省医学会呼吸分会前任主委
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会前任主委
华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤科/肿瘤病学教研室 副主任，胸部肿瘤科书记/副主任
副教授、副主任医师、硕士研究生导师
湖北省医学生物免疫学会胸部肿瘤多学科协作专委会主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会青委会主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会患者教育委员会副主任委员
CSCO青年专家委员会委员
CSCO肿瘤营养治疗专业委员会委员
ASCO新进展挨个数，专家点评MET三项重要研究
孟睿教授：今年ASCO在MET领域有三个我认为非常重磅的研究可以给我们一些非常好的启迪。
第一项研究是探索MET抑制剂联合PD-1免疫治疗在PD-L1高表达的晚期NSCLC患者中的疗效与安全性的9118研究。这项研究对所有肺癌医生来说是一个很大的理念革新，长期以来，靶向联合免疫治疗探索较少，对于其安全性存在担忧。但9118研究在PD-L1高表达人群中做这样的探索，我认为是基于足够的临床前研究，在小鼠实验中，研究人员发现接受PD-1治疗的小鼠接受MET抑制剂Capmatinib治疗时，T细胞介导的抗肿瘤反应增强了，即MET抑制剂并没有针对MET信号通路的靶向治疗，而是成为了免疫增强剂。因此，临床研究中也并不评估入组患者的MET表达，而是以PD-L1表达作为判断依据，评估在EGFR及ALK野生型且PD-L1 TPS≥50%的晚期肺癌人群中，Capmatinib联合帕博利珠单抗对比单独帕博利珠单抗的疗效和安全性。从中期发表看来，无进展生存期（PFS）数据尚未成熟，联合组约为6.3个月，单药组为4.3个月，客观缓解率（ORR）分别为15.7% 和28%，单药组的ORR更高，疾病控制率（DCR）则都为56%左右。安全性方面，3级以上不良反应的发生率，联合组比单药组更高，约为37.3%对比16%，我们期待之后正式结果的发表。结合其他MET抑制剂联合IO疗效而言，获益有限。虽然目前来看，该联合治疗模式没有在疗效和安全性上实现巨大的提升，暂时是阴性的结果，但是该研究在理念上为我们带来了新的启示：不单纯对驱动基因进行抑制，而是从驱动基因信号通路的抑制和免疫抑制剂的联合入手，我认为这可以给研究者们提供一个新的方向，也是该研究非常重要的亮点。
第二项研究则是探索MET抑制剂Capmatinib在真实世界中在MET 14外显子跳跃突变伴随脑转移人群中疗效的真实世界研究。NSCLC患者初诊时伴有脑转移的几率约10%~20%，在整个治疗过程中脑转移几率还会明显提升，可达30%以上，在EGFR、ALK突变的患者中脑转移比例也很高，MET突变也不例外。既往研究中很少会直接探索颅脑的ORR，即便入组患者的基线状态存在脑转移比例并不低，也只会计算全身的ORR，因此对于颅内病灶的控制临床缺少很重要的数据，既往GEOMETRY mono-1中脑转移iORR可达54%左右，中位缓解持续时间（mDOR）超过9个月。同时，我们也需要在真实世界当中观察脑转移患者的疗效如何，因此这项研究值得一看。在这项对比Capmatinib与免疫治疗与化疗一线治疗脑转移患者的回顾性研究中，纳入的68例患者颅内病灶皆≥1个，且单个病灶≥1cm，治疗后随访时间≥6个月。结果显示，针对未做过脑部放疗的患者亚组，Capmatinib的颅内客观缓解率（iORR）为85%，而免疫治疗仅为11.1%，明显提升。而在整个队列中，无论患者是否接受脑部放疗，Capmatinib组的iORR为87.3%，免疫治疗为27.3%，因此无论患者曾接受脑部放疗与否，Capmatinib对比免疫治疗对于颅内病灶的ORR都有明显的提升，而在iPFS及iDCR方面也观察到了类似的结论。结论真实世界进一步验证了Capmatinib在脑转移人群的疗效和安全性。实际临床当中，我们发现MET 14突变型患者在经济条件允许的前提下也会更倾向于使用靶向药物，临床医生也会这样选择。希望在药物正式在国内获批上市后，我们可以获得更多脑转移患者的真实世界数据。
第三项研究是探索MET突变在围手术期的治疗方案的临床研究TPS8590。这个实验的设计非常有意思，也值得大家关注。近几年，关于可手术患者接受靶向治疗的新辅助治疗与辅助治疗的研究非常火热，但是对于如RET、ALK等少见突变还有待研究，EGFR基因型则研究较充分，而这项研究旨在探索MET少见突变患者接受靶向治疗作为新辅助治疗和辅助治疗的疗效。研究入选患者为未接受系统治疗的可切除NSCLC患者，可能具有METex14或METamp突变，在术前和术后分别接受Capmatinib的新辅助治疗与辅助治疗，其中术后辅助治疗持续了3年，较EGFR辅助治疗常见的2年治疗时间更长，我想这可以很好地解决很多围手术期治疗的疑惑，供日后参考。
靶向免疫联合值得关注，单药还是联合引发思考
宋启斌教授：肺癌治疗已经进入精准医学时代，临床已经发现越来越多的新靶点，比如MET。近两年，针对MET突变，尤其是MET 14外显子跳跃突变的靶向药物治疗相关临床研究陆续发表，也有药品获批上市。今年ASCO会议上关于MET在肺癌中的应用的研究也值得关注，比如针对PD-L1 TPS≥50%人群的靶向免疫联合治疗。过往针对此类人群，单药免疫治疗是标准方案，但是疗效不尽如人意，所以联合治疗的研究也在开展中，除联合化疗外，也有双免治疗，联合CTLA-4抑制剂、TIGIT单抗及抗血管生成药物等。目前这项研究相关数据尚未成熟，mPFS为6.3个月。当然这项研究还在随访中，是对一种全新的联合用药模式的探索。
胡成平教授：既往对于MET靶点，临床常关注的是MET突变或继发耐药突变后的问题，但是今年的一项针对PD-L1高表达患者的探索研究值得关注，过往我们会考虑单药治疗，或者联合化疗，而这项研究中使用MET抑制剂Capmatinib联合免疫抑制剂PD-1抑制剂，开启了一种新的探索方向，这种联合用药可能会调动机体免疫细胞来增加抗肿瘤活性，从而达到1+1＞2的疗效。当然我们也希望这种研究成果能够转换成临床获益，遗憾的是本次大会上报告的结果还未达到临床医生的预期，同样，结合CheckMate 370，JAVELIN Lung 101-Ib/II等靶向治疗药物联合PD-1/L1抑制剂在NSCLC中的初步结果， 如何通过1+1得到＞2的结果，以及将探索方向转化为实际的临床获益都值得我们思考。
肺癌脑转移也有不同情况，真实世界研究具有价值
宋启斌教授：驱动基因阳性的晚期NSCLC非常容易出现脑转移，发生率高于野生型，而脑转移可能致残甚至导致死亡，需引起警惕。此外，由于靶向药物使得患者生存时间延长，脑转移也值得重点关注。在没有靶向药的时代，临床一般采取放疗或同步放化疗，其中放疗更常用，但靶向药物问世后，临床研究发现，针对EGFR通路，经TKI治疗后续贯放疗成为一种目前较好的治疗模式，当然到底是同步还是序贯治疗的效果最佳，研究人员们还在不断探索。今年还有一项应用Capmatinib一线治疗颅内转移患者的真实世界研究，尽管数据还不是很多，但是通过既往的报道及今年的真实世界数据，我们可以说针对存在脑转移的MET 14外显子跳跃突变的晚期肺癌人群，接受MET抑制剂如Capmatinib的治疗可以为患者带来颅内病灶的缓解。
胡成平教授：对于晚期NSCLC患者而言，脑转移非常值得关注，是直接影响到患者OS的关键点，医学工作者们也在此进行了很多探索。MET突变其实并不多见，更多见的是患者在接受EGFR-TKI治疗产生耐药后发生的脑转移，当然，接受治疗的时间越长，获益越明显，那生存时间就会越长，则脑转移的机会也就越多。虽然很多患者初诊时便发现有脑转移，但仍有很多患者在治疗过程中才出现脑转移，因此不仅要关注初诊就发生脑转移的患者的治疗，还要考虑如何降低治疗过程中脑转移的发生率，这是脑转移临床治疗中值得关注的两点。
目前已经在国际获批的三种靶向MET的药物中，Capmatinib的数据是最令人惊艳，临床研究中显示，iORR可达54%左右，中位缓解持续时间（mDOR）超过9个月。但令临床医生们在意的一点是，临床研究筛选十分严格，以至于高龄患者、肝功能损伤或有严重贫血的患者等都无法入组临床研究，但实际临床诊疗中则不可能将此类患者排除，因此希望能获得更多真实世界研究数据，以判断该方案是否与在临床研究中一样能使患者受益。
围手术期如何靶向辅助治疗，少见靶点尚需进一步研究
宋启斌教授：针对可以手术的肺癌患者，临床发现手术以后患者的五年生存率随着分期的增加不断下降，如何改善这些患者的五年生存率，是几代肺癌工作者一直孜孜不倦努力钻研的课题。
2004年，辅助性化疗的地位得以建立，一部分Ⅱ期及ⅢA期患者，在手术后进行四个疗程的含铂双药化疗，实现生存获益。但是免疫治疗和靶向治疗的出现，让患者的受益进一步提高，生存期延长，在EGFR靶点的研究中我们观察到可喜的成果。那么，针对ALK、ROS1、MET等少见靶点，能否也采用类似EGFR的治疗模式来重复一个结果出来呢？目前，因为这些人群相对较少，给相关研究带来了一定的困难，但是仍然值得探索。
围术期的治疗主要集中在两个层面，一是辅助治疗，在术后能否通过靶向药物治疗特定驱动基因人群，以重复EGFR靶点的数据呢？目前虽然没有足够数据的支撑，但是我认为值得探索，因为我们知道对于驱动基因阳性的肺癌患者化疗效果往往不好，但是靶向治疗反应则较好。另一方面是新辅助治疗，能否通过靶向药物的新辅助治疗让患者实现降期、降级再做手术？这同样值得探索。哪些患者需要新辅助治疗，哪些患者需要辅助治疗，哪些患者都需要，如何联合免疫治疗、化疗或放疗等问题，也都值得我们在未来去探索。相信随着研究的不断深入，未来，基于分子标记物细分人群来进行个性化治疗将会成为临床诊疗的一个重要策略。
目前，Capmatinib在国内临床研究也正在进行：一项初治或既往一线或二线系统治疗失败的EGFR野生型（wt）、ALK重排阴性、MET外显子14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中国成人患者中开展的口服MET抑制剂INC280的多中心、双队列II期研究。
而且，Capmatinib日前顺利被纳入粤港澳大湾区内地临床急需进口港澳药品医疗器械目录，获批在广州现代医院使用，同时，Capmatinib在博鳌乐城药物可及，满足MET外显子14（METex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌患者迫切的临床诊疗需求，让粤港澳大湾区乃至全国的患者，能够同步使用到港澳地区已上市的优质药品，获益于全球精准治疗方式。
胡成平教授：围手术期的治疗类似一个三明治，一部分患者做术前新辅助治疗，一部分患者做术后辅助治疗，还有一部分患者先做新辅助治疗，再做手术，再做辅助治疗，这几种情况在临床上都是有的。原本无论是新辅助治疗还是辅助治疗，都以化疗为主，而在免疫治疗问世后多用免疫治疗。近些年来针对EGFR驱动的肺癌如何使用EGFR-TKI做新辅助治疗与辅助治疗，研究人员做了很多探索，但是对于MET、ROS1、RET等少见靶点则缺少研究，然而这部分患者中其实也有很多人需要做手术，因此也应该展开类似EGFR靶点的探索。此外，对于少见突变患者，临床还缺乏主要病理缓解（MPR）评价指标。近期，吴一龙教授发表的一篇文章就对此做了很多探索，研究发现微小残留病灶（MRD）阴性者肿瘤复发风险极低，可被认为是潜在治愈人群，无需进行辅助治疗，如果MRD的水平较高，则需要进行术后辅助治疗，同样，MRD可以用于判断患者是否需要进行辅助治疗。总体而言，临床研究显示Capmatinib在MET突变患者中表现良好，也相信在今后的真实世界研究中能够获得更多数据以进一步验证临床研究结论，让少见基因驱动型肺癌患者也不被忽略。我们要将患者治疗中的每个阶段联系起来，无论是对于术前新辅助治疗还是术后辅助治疗，或是晚期不可手术患者的治疗都应如此，最终使各个分期不同阶段的肺癌患者得到相应的最科学的、最好的治疗。
另外Capmatinib中国临床注册研究还在进行中，符合临床入组的患者有机会参与临床研究入组。
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