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EGFR TKIs 耐药- EGFR酪氨酸激酶别构抑制剂悄然登场?【肺癌前沿】

2016年06月01日

作者:广东省肺癌研究所 张一辰

来源:肺癌前沿


从IPASS 到AURA 研究,6年的时间里,EGFR TKIs家族已然从当初的一枝独秀发展到今天的三足鼎立。随着Osimertinib (AZD9291)被FDA获批用于既往EGFR TKIs 治疗失败后T790M 突变的晚期NSCLC,EGFR TKI的三架马车已然整装待发。就目前的证据而言,以吉非替尼、厄洛替尼为代表一代药物用于一线治疗地位依旧。以阿法替尼为代表的二代药物在非常见突变的治疗上表现突出,同时也在LUX-LUNG 3 和6 的合并分析中首次看到了19 缺失患者的生存获益。这些III期RCTs的结果也使二代药物由“迷失的一代”成为了在EGFR突变治疗排兵布阵中不可缺少的一代。以AZD9291为代表的三代药物当下炙手可热,其一源于对T790M突变患者约10个月的PFS获益,其二源于其在ELCC上最新公布挑战一线治疗的高达19个月的PFS获益(数据仍在更新)。

EGFR NSCLC 治疗三驾马车.jpg

图一 EGFR突变阳性晚期NSCLC 治疗的三架马车

 面对C797S耐药,“灰姑娘”悄然登场?

尽管EGFR TKIs 的家族成员不断壮大,但都无法逃避获得性耐药的困扰。从广为熟知的T790M突变到如今三代药物的C797S、 T790M丢失,旁路激活等。面对3代TKIs获得性耐药,尚缺乏确切有效的治疗选择。近日一篇发表在NATURE上的letter报道了一种可能克服C797S获得性耐药的治疗方法。联合应用EGFR酪氨酸激酶别构抑制剂EAI045与西妥昔单抗在体外L858R/T790M,L858R/T790M/C797S细胞模型和动物试验中均显示了有效的抗肿瘤活性。

热点一:是不是第四代EGFR TKI?

值得一提的是,EAI045与既往我们熟知的EGFR TKIs 的作用机制并不相同,首先表现在结合位点上。别构抑制剂通过与酶分子中的别构部位结合,使酪氨酸激酶分子构象改变,从而抑制酶促反应。这与其他EGFR TKIs竞争EGFR-TK催化区域上ATP结合位点存在机制上的差异(图二,三)。

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图二:EAI045化学结构式

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图三: EAI045药理机制图

热点二:单用还是联合使用?

此外,文中指出单独使用EAI045在体外细胞模型(L858R/T790M)中无法有效抑制细胞增殖,但可以降低EGFR磷酸化水平。这一现象背后的原因在于EAI045对EGFR二聚体的效能不同,进而对二聚化过程产生非对称的影响,无法抑制二聚化介导的信号激活。如何解决这一影响疗效的本质问题呢?该研究发现联合使用抑制EGFR二聚化的西妥昔单抗和EAI045具有协同抗肿瘤作用。

热点三:19和21的差异

在表达EGFR L858R/T790M,以及 L858R/T790M/C797S的小鼠试验中,EAI045 联合西妥昔单抗能有效抑制肿瘤生长。然而在19del/T790M的小鼠中这一联合疗法却无法抑制肿瘤增殖。研究者将这一特性称为突变特异性。对于别构抑制剂而言,19和 L858R的差异主要源于L858R可以扩大酪氨酸激酶的别构域,而19del 阻碍了酶分子别构域的打开。同时研究也指出EAI045对野生型EGFR无作用。

综上,目前的研究结果支持进一步探索EAI045的联合疗法用于克服C797S,T790M。该研究结尾也指出EGFR酪氨酸激酶别构抑制剂与竞争ATP结合位点的EGFR TKIs联合治疗将有可能预防EGFR获得性耐药的产生。当然,这些结果能否为临床患者带来获益还有待进一步探索。值得一提的是,面对EGFR TKIs EGFR区域获得性耐药的不断产生,这一研究为我们带来了解决问题的新思路。从长久以来关注的ATP结合域到如今的别构域,从单独用药失败到在药理机制上寻找合适的联合治疗配伍,药物研发正快速推动抗肿瘤医疗的发展。山重水复疑无路,柳暗花明又一村。相信,未来将会有越来越多的治疗模式涌现。联合治疗,三代挑战一线等策略将可能续写 EGFR TKIs的美丽童话。


评论
2016年06月04日
张玉贺
临泉县人民医院 | 肿瘤内科
学习了。
2016年06月03日
安徽中医药大学第一附属医院 | 内科
学习了
2016年06月03日
安徽中医药大学第一附属医院 | 内科
新希望